8.2. Иммуногенетические аспекты взаимоотношений в системе "мать - плод"

Осознание противоречий трансплантационного иммунитета в системе мать - плод важно в научном и практическом отношении- Оно выводит иммунологию и иммуногенетику на понимание механизмов формирования естественной толерантности, которое, по- видимому, представит собой столь же значительное фундаментальное положение, как и понимание механизмов создания искусственной толерантности.

Нарушение противоречивой взаимосвязи мать - плод при патологически протекающей беременности имеет клинические последствия и потому подводит к практическим аппликациям, вытекающим из проблемы. Знакомя читателя с данным направлением как: с одной из перспектив развития клинической иммуногенетики, мы имели в виду, что в отечественной литературе недавно опубликованы обзорные материалы [Шевелев А. С., 1978; Головистиков И. Н., 1979] по разбираемому вопросу, поэтому даем сжатое изложение только его узловых моментов.

8.2.1. Фактология и гипотезы о причинах неотторгаемости плода

Значительное количество работ посвящено исследованию иммунокомпетентности лимфоцитов материнского типа, так как логично было предположить, что они теряют свою функциональную активность по отношению к антигенным детерминантам, кодируемым отцовским гаплотипом,

В-лимфоциТы матери способны к иммунизации против антигенных детерминант плода, что доказывается наличием HLA-анител разного спектра в крови беременных женщин (см. 3.1. и 4.1).

Большинство авторов утверждают, что функциональные возможности лимфоцитов матери к иммунной реакции in vitro не изменены или даже повышены. Однако A. Goldhofer и сотр. (1977) и P. Poskitt с соавт. (1977) не установили различий в реакции на митогены между лимфоцитами беременных и небеременных женщин. В опытах S. Birkeland и К. Kristoffersen (1980) MLC-реакция лимфоцитов матери, стимулированных клетками отца, росла с увеличением сроков беременности, снижалась во время родов и вновь возрастала после них. Подобный же характер имела и реакция на лимфоциты ребенка или на любые аллогенные лимфоциты.

К. Chardonnens и М. Jeannet (1980) сообщили, что лимфоциты матери в условиях in vitro развивали реакции клеточно-опосредованного лимфолизиса против клеток плода.

Однако очевидно, что в организме беременной женщины существуют механизмы, препятствующие в условиях in vivo инициации, иммунных реакций или их реализации.

Первые предположения, рассматривавшие эти механизмы, на органном уровне, оказались малопродуктивными.

Гипотеза о матке как об иммунологически привилегированном органе, не способном отвечать отторжением на трансплантат, была опровергнута A. Beer и R. Billingham, показавшими, что здоровая не беременная матка может осуществлять распознавание и иммунологический ответ на аллогенный трансплантат. Неотторжение сперматозоидов и их нормальная функциональная активность могут объясняться наличием высокомолекулярного неспецифического иммуносупрессивного фактора семени [Lord Е. et al., 1977].

Оказалось несостоятельным представление о плаценте как местном механическом барьере, не пропускающем иммунокомпетентные клетки, так как лимфоциты матери и плода, так же как некоторые белки, проникают через плаценту, вызывая сенсибилизацию к антигенам гистосовместимости (см. 3.1).

Более повезло гипотезе, которая пытается объяснить отсутствие выраженного иммунологического конфликта между матерью и плодом особыми отношениями, возникающими в пограничной зоне, которой является плацента, и ее слоях "фетоплацентарная неиммуногенность.

Чрезвычайно важен вопрос о выраженности антигенов гистосовместимости на мембране трофобласта, которая является непосредственной границей раздела системы мать - плод и в первую очередь может быть атакована иммунокомпетентными клетками материнского организма.

В исследованиях последних лет было показано, что HLA-антигены отсутствуют на клетках трофобласта [Goodfellovv P. et al., 1976; Faulk W., Johnson H., 1977; Ogbimi E. et al., 1979].

Плотность β₂-мнкроглобулина (β₂m) на клетках трофобласта вставляет лишь 5% от плотности на лимфоцитах селезенки [Веег А., Billingham R., 1978]. Отсутствием HLA-антигенов можно объяснить нераспознавание и неотторжение матерью попавших в кровоток клеток трофобласта, которые приобретают способность к злокачественной пролиферации (хорионэпителиома) [Faulk W., Mclntyre J., 1980]. В то же время трофобласт не является иммунологически нейтральным. P. Taylor и Н. Hancock (1975) показали; что лимфоциты матери могут in-vitro сенсибилизироваться и развйвать реакцию против клеток трофобласта, даже без обработки этих клеток ферментами.

Следовательно, первый фактор, снижающий инициацию иммунологической активности иммунокомпетентных клеток матери против "чужих" детерминант плода, - это отсутствие или крайне низкая концентрация HLA-антигенов в трофобласте, т. е. "в контрольной защитной полосе" на границе системы мать - плод.

Второй механизм, по-видимому, связан с активной адсорбцией самой плацентой HLA-антител, возникающих за счет лимфоцитов плода, проникающих через плаценту и сохраняющих свою иммуногенность. Было показано, что HLA-антитела, направленные к плоду, отсутствуют в крови пупочного канатика, но встречаются в элюатах плаценты [Jeannet М. et al., 1977]. HLA-антитела и иммуноглобулины к фетальным антигенам адсорбируются, возможно, на клетках мезенхимальной стромы ворсин хориона, несущих HLA-антигены и Fc-рецепторы и богатых микроглобулином β₂ [Faulk W. et al., 1977], но не достигают тканей плода. Редкие случаи попадания HLA-антител в кровоток плода могут, вероятно, приводить к развитию неонатальной тромбоцитопении [Jeannet М. et al., 1977; Faulk W., Mclntyre J., 1980].

Недавно К. Chardonnens, M. Jeannet (1980) сообщили о нахождении в сыворотке плода антител, направленных против лимфоцитов матери, однако и эта активность "погашается" при нормальной беременности, по-видимому, через плаценту.

Открытие клеточных и гуморальных механизмов супрессии [Петров Р. В. (ред.), 1978] повлекло за собой гипотезу о том, что нормальная иммунокомпетентность и функциональная активность лимфоцитов матери подавляются супрессорными факторами или матери, или плода. Эти предположения имеют под собой фактическую почву. О. Olding и A. Oldstone (1976) сообщили, что Т-лимфоциты пупочного канатика ингибируют ответ материнских лимфоцитов на ФГА. С другой стороны, имеются данные, что материнские лимфоциты супрессируют in vitro киллерную активность клеток 3-го партнера против клеток отца в среднем на 40% [Check W., 1978].

О включении клеток-супрессоров в иммунологические механизмы беременности свидетельствуют данные И. М. Грязновой и Т. В. Златовратской (1980) об активации в 3-м триместре беременности клеток-супрессоров у рожениц с поздними токсикозами, выраженной более интенсивно, чем при нормально протекающих родах.

Наиболее продуктивной оказалось направление, связанное С поисками гуморальных супрессируюЩих факторов. Еще в 1973 г. А. van Leeuwen и сотр. обнаружили в сыворотке беременных женщин факторы, ингибирующие MLC-реакцию (см. 1.4.4). В. Bissenden и соавт. (1980) нашли неспецифический блокирующий реакцию в MLC фактор(ы), появляющийся в сыворотке беременных на 29-й неделе и достигающий пика активности на 38-й неделе беременности. Е. Hepva и A. Tiilikainen (1977), сравнивая группы женщин с 1 - 2 беременностями и с 6 и более беременностями, у многобеременных выявили сыворотки, которые более чем в 2 раза снижали интенсивность реакции в MLC, где лимфоциты матери отвечали на. лимфоциты отца; сыворотки же 1-й группы не обладали таким сильным эффектом. Угнетающее действие сыворотки беременных на клеточные реакции заметили и другие исследователи [Coldhofer А. et al., 1977; Bikreland S., Kristoffersen К., 1980; Taylor P., 1980]. При этом оказалось, что значительными MLC-ингибирующими свойствами (против лимфоцитов мужа) обладают примерно 50% сывороток у беременных женщин [Jonker М. et al., 1977]. По мнению авторов, ингибиция происходит за счет LD- и SD-антител. Разрабатывая иммунохимическую природу блокирующих факторов, W. Faulk с соавт. описали IgG, выделенный из трофобласта и угнетавший реактивность лимфоцитов на митогены и в MLC. Однако этот IgG не был направлен против антигенов HLA отца. P. Taylor и A. Hancock (1975) удалось показать присутствие в сыворотке беременных IgG, блокировавшего цитотоксическую активность лимфоцитов матери против клеток, трофобласта. Клинические наблюдения показали, что IgG отсутствует в сыворотке женщин с самопроизвольными выкидышами [Stimpson W. et al., 1979]. R. Rocklin (1976) описывает случай появления сывороточного IgG у одной из таких женщин после нормальной беременности и родов; R. Lawrence с соавт. (1980) предполагают, что мать активно продуцирует IgG против невыявленного еще специфического антигена трофобласта, не связанного, возможно, с МНС.

На сегодняшний день из анализа работ по взаимоотношениям: внутри системы мать - плод следуют три общих положения:

1. Иммунологическая компетентность материнских клеток по отношению к антигенам мужа не потеряна, а следовательно, не потеряна она и по отношению к антигенам плода.

2. Открыты немногочисленные факторы, способные ингибировать активность клеток матери, в частности в MLC-реакции, на cтимvляцию лимфоцитами мужа или плода.

3. Есть фактические данные, позволяющие считать, что "пограничная зона" между матерью и плодом в виде трофобласта лишена антигенных детерминат HLA и потому препятствует механизмам распознавания, необходимым для запуска реакций отторжения; плацента же в целом способна адсорбировать HLA-антитела, как направленные к антигенным детерминантам плода, так, по-видимому, и в обратном направлении.

Рис. 37. Взаимоотношения в системе мать - плод (адаптировано из R. Lawrence et al., 1980; W. Faulk и J. Mclntire, 1980). Пояснение в тексте

Как следует из этих заключений, "загадка беременности" до сих пор остается неразгаданной, завеса над этим таинственным и в высшей степени обычным явлением едва лишь приоткрыта. Рассматривать ли плод истинным "трансплантатом" или считать его "просто плодом" - во всех случаях он остается живой развивающейся тканью, несущей генетически чужеродные детерминанты.

Сложность и пока необъяснимость механизмов, обеспечивающих, как правило, бесконфликтное существование плода в организме матери, породили попытки построить рабочие гипотезы, суммирующие сегодняшний экспериментальный и научный уровень значений о разбираемом процессе. По-видимому, наиболее логичная концепция предложена W. Faulk [Faulk W. et al., 1978; Faulk W., Mclnttyre J., 1980]; она объединяет механизмы аллогенной стимуляции и их "усиления" (enhancement) при беременности (рис. 37).

Из клеток синцитиотрофобласта автором выделен растворимый белок, имеющий две антигенные детерминанты - ТА1 и ТА2. ТА1 присутствует на трофобласте и некоторых культивируемых клеточных линиях, ТА2 - на трофобласте, на лейкоцитах, фибробластах и клетках плацентарного эпителия. Как считают авторы, ТА1 - носитель, ТА2 - гаптен. Предполагается, что при нормальной беременности развивается иммунный ответ на ТА2, приводящий к выработке enhancement-антител, блокирующих реакцию на ТА1. Реакция на ТА2 характерна для плацентарного отторжения.

При отсутствии, опосредованного Т-клетками ответа против носителя ТА1 необходимо одновременное выполнение двух условий: аллогенной стимуляции и реагирующих против своих антигенов В-клеток.

Аллогенная стимуляции обеспечивается попаданием клеток трофобласта в кровоток матери, которое доказано клинически (при ^образовании хорионэпителиомы). Существование реагирующих против своих антигенов В-клеток показано для некоторых обычных cостояний, например при системной красной волчанке [Breshnihan В. et al., 1977]. Отсутствие одного из условий приводит к распознаванию ТА1 и к аборту.

Исходя из этой концепции, ряд авторов связывают причину невынашиваемости при произвольных выкидышах со слабым распознаванием (низкий ответ в MLC) лимфоцитами женщины антигенных детерминант мужа и, следовательно, отсутствием "пускового" механизма в этой схеме [Beer A., Billingham Е., 1977]. При генетической идентичности пар по HLA частота абортов повышается [Komlas G. et al., 1977]. Возможно, что при браке между партнерами, имеющими сходные антигены, яйцо после имплантации не может запустить механизм усиления, что приводит к отторжению [Faulk W., Mclntyre J. 1980].

Сложная гипотеза W. Faulk, несомненно, объясняет ряд явлений при нормальной и патологически протекающей беременности, однако ряд ее положений пока недостаточно проверен.

8.2.2. HLA-комплекс и осложненная беременность

Имеется другой, чисто клинический, аспект иммуногенетики взаимоотношений мать - плод, касающийся осложнений беременности, возникающих на основе продуктов активности HLA-комплекса.

Попытка выявить зависимость между фенотипом HLA и возникновением осложненных беременностей не дала позитивного или определенного результата [Jenkins D. et al., 1978; Genencer В. et al., 1978]. Однако, по-видимому, одно из осложнений - преэклампсия - имеет взаимосвязь с HLA-комплексом. Тяжелая преэклампсия чаще развивается у гомозиготных по HLA женщин [Jenkins D. et al., 1977; Redman A. et al., 1978]. Лимфоциты женщин в состоянии преэклампсии менее реактивны в MLC-реакции с лимфоцитами мужа, чем лимфоциты женщин с нормально протекающей беременностью [Scott S., Jenkins D., 1978], а при тяжелой преэклампсии снижена продукция HLA-антител [Jenkins D. et al., 1977].

Однако если наличие HLA-антител есть фактор для матери, снижающий риск развития преэклампсии, то в отношении плода его роль скорее отрицательна, имея в виду давние наблюдения о том, что у матерей, имеющих высокие титры HLA-антител, чаще рождаются дети с врожденными аномалиями развития.

Детальное изучение роли антител, возникающих при беременности, их спектра, авидности, блокирующих характеристик, по- видимому, составит в ближайшие годы один из главных векторов Развития данного направления и явится основой для понимания Как механизмов естественной толерантности, так и путей предотвращения осложнений беременности.

Заканчивая труд, мы хотели ещё раз обратить внимание на те перспективные направления, которые пока известны лишь в форме исходного феномена, но представляют собой базу для развития новых ветвей клинической иммуногенетики. Назовем главные из них:

1. Гипотеза о гене иммунного ответа у человека, существование которого убедительно постулировано, который, однако, пока не доказан безусловно и не картирован.

2. Учение об иммунохимической структуре продуктов генов большой системы гистосовместимости; уже сейчас ясно, что антигены, являющиеся продуктами функциональной активности HLA-генов, принадлежат к различным "классам" и образуют на клеточной. мембране многофункциональную мозаику; один класс хорошо известен как ;антигены гистосовместимости, присутствующие на всех ядерных клетках организма; другой класс, обнаруживаясь только на В-лимфОцитах, видимо, регулирует иммунный ответ через хелперное и супрессорное воздействие; возможно, существуют детерминанты, играющие важную роль в противоинфекционной защите.

3. Концепция об определенном типе (статусе) иммунологической реактивности - "отвечающем" или "неотвечающем" типе - определяемом по характеру иммуногенетических феноменов, из которых, по-видимому, наиболее значимыми окажутся феномены распознавания и киллинга.

Дальнейшее развитие клинической иммуногенетики представляет реальную базу как для фундаментальных научных открытий, так и для серьезных клинических аппликаций.