21.04.2015

Почему ген, вызывающий раннее прерывание беременности, не отсеялся отбором?

Американские специалисты исследовали причины анеуплоидии у человеческих зародышей. Известно, что анеуплоидия — некратное число хромосом или их участков — вызывает быструю гибель зародышей и ранние выкидыши и является основной причиной снижения плодовитости у женщин. Как выяснилось, анеуплоидия ассоциирована с определенным полиморфизмом в специфическом участке на четвертой хромосоме. Этот полиморфизм связан топографически с геном PLK4, отвечающим за расхождение хромосом во время митоза. Как ни удивительно, но вариант PLK4, вызывающий снижение плодовитости, распространен повсеместно в человеческой популяции, его частота довольно высока. Ученые обсуждают вопрос, как мог на первый взгляд вредный ген распространиться в популяции и не отсеяться отбором.

Специалисты из Стэнфордского университета и компании по генотипированию Natera разобрали интересный случай закрепления вредного признака в человеческих популяциях. «Вредного» — означает снижающего репродуктивный успех. В данном случае, снижение репродуктивного успеха было не отдаленным следствием некоего вредного признака, как, например, низкой сопротивляемости болезням или гендерной непривлекательности, а результатом прямого снижения качества и выживаемости зародышей. Ученых интересовало количество ущербных хромосомных участков — случаи так называемой анеуплоидии, когда часть хромосомы (или даже целая хромосома) либо утрачивается, либо присутствует в двойном количестве. Подобные ошибки происходят при мейозе или митозе, когда нарушается правильное расхождение хромосом по дочерним клеткам. Известно, что анеуплоидия вызывает гибель эмбрионов на ранних стадиях развития и выкидыши. В своем исследовании ученые оценили уровень анеуплоидии в яйцеклетках и ранних зародышах и выяснили, с чем связано появление таких ошибок.

Значительная часть усилий была потрачена на выяснение времени появления анеуплоидных ошибок. Ясно, что они могут появиться как при мейозе, так при митозе. В первом случае анеуплоидные хромосомы будут обнаруживаться в неоплодотворенных яйцеклетках, во втором — у ранних зародышей. Специалисты работали с образцами искусственного оплодотворения: яйцеклетками, сперматозоидами и ранними зародышами на стадии бластоцисты. При современном уровне техники ПЦР оказалось возможно прочитать геномы зародышей и родительских клеток. Этот материал — нужно отметить, весьма массовый — позволил прикинуть количественное соотношение того и другого типа анеуплоидных ошибок. Схема рассуждений была примерно такова: так как анеуплоидные ошибки в сперматозоидах при мейозе исключительно редки (а это известно), то все ошибки в отцовской части зародышевого генома можно отнести за счет митотических нарушений.

Митоз на ранних стадиях развития зародыша регулируется материнскими генами, так что вполне возможно, что за ошибки расхождения хромосом ответственны те или иные материнские гены. Имея данные по материнским геномам, можно поискать эти злополучные гены. Для этого пришлось сравнить геномы зародышей, в которых появились анеуплоидные ошибки, с теми, где ошибок не было. И таким образом выявился участок на четвертой хромосоме, вариации в котором у матери коррелируют с анеуплоидией эмбрионов. Характеристики этого участка указывают, что он находится под сильным действием движущего отбора: в нем имеются признаки так называемого «выметания полиморфизма посредством отбора» (см.: Selective sweep). Один из генов, расположенных в этом участке, — Polo-like Kinase 4 (PLK4) — хорошо изучен, и его функция связана с регуляцией формирования веретена деления и, соответственно, расхождения парных хромосом по дочерним клеткам. Этот ген показался специалистам превосходным кандидатом на роль того самого нарушителя порядка.

Проверка по имеющимся базам данных и собственным данным, собранным учеными, показала, что «вредный» (повышающий вероятность анеуплоидии у эмбрионов) вариант этого участка ДНК чрезвычайно распространен в различных человеческих популяциях (с частотой от 20% до 45%). У всех народов имеется этот генетический вариант. Интересно при этом отметить, что он не найден ни у неандертальцев, ни у денисовцев.

Получается, что наследственная зародышевая анеуплоидия — свойство, явно неполезное для репродуктивного успеха, — на самом деле распространена довольно широко в человеческой популяции. Она появилась, по-видимому, уже после отделения линии сапиенсов и была поддержана отбором. В среднем у людей лишь 30% зачатий приводит к успешной беременности, и большая часть неудач объясняется анеуплоидией.

Почему отбор благоприятствовал распространению вредного признака? Рассуждая об этом, ученые выдвигают ряд гипотез. Во-первых, признак может быть и вредным, но он оказался сцеплен с другим признаком, польза от которого превышает вред анеуплоидии. Во-вторых, вред от снижения плодовитости, возможно, и не столь велик для человеческих популяций.

Ученые предлагают версию балансирующего отбора. Они основываются на том обстоятельстве, что частота данного аллеля более или менее сходна во всех человеческих популяциях. Это значит, что в данном случае сработали какие-то общие для вида закономерности. Например, как полагают ученые, снижение вероятности беременности, так же как скрытая овуляция и постоянная готовность самок к спариванию, приводило к тому, что самцам было труднее определить, кто же является отцом потомства, и поэтому больше самцов вкладывали ресурсы в заботу о нем. Но, в отличие от скрытой овуляции и постоянной готовности к сексу, этот признак всё же отрицательно сказывался на репродуктивном успехе. Поэтому он не закрепился полностью, его уравновешивает и восполняет аллель, не вызывающий анеуплоидные нарушения. Женщины с повышенной способностью к воспроизводству, таким образом, пользуются теми преимуществами, которых добиваются матери с пониженной вероятностью беременности.

Нужно отметить, что такой сценарий балансирующего отбора — лишь один из возможных, и американские специалисты не настаивают именно на нем. Каждый может придумать свой сценарий для балансирующего отбора. Например, можно предположить и такой: матери, которые реже вынашивают и рожают детей, сохраняют более крепкое здоровье и, следовательно, имеют больше возможностей и сил для заботы о потомстве — как о своем, так и своих сестер и даже внуков. Ведь чем здоровее женщина, тем больше вероятность, что она увидит своих внуков и поможет их выращивать — кто же сомневается в пользе бабушек!

Подготовлено по материалам: Rajiv C. McCoy, Zachary Demko, Allison Ryan, Milena Banjevic, Matthew Hill, Styrmir Sigurjonsson, Matthew Rabinowitz, Hunter B. Fraser, Dmitri A. Petrov. Common variants spanning PLK4 are associated with mitotic-origin aneuploidy in human embryos // Science. 2015. V. 348. № 6231. P. 235–238.

Елена Наймарк

Источники:

1. elementy.ru