16.05.2016

Уровень полученного образования отчасти зависит от генов

Обобщив результаты генотипирования сотен тысяч людей европейского происхождения, большая международная команда генетиков и биоинформатиков выявила 74 участка генома, вариации в которых достоверно коррелируют с уровнем полученного человеком образования (который традиционно измеряется числом лет учебы). Значительная часть идентифицированных генов активно работает в мозге, особенно во время внутриутробного развития; мутации многих из них влияют на когнитивные способности. Называть эти гены «генами образования» некорректно, поскольку их связь с уровнем образования, как правило, слабая и непрямая. Тем не менее, исследование подтвердило, что применение современных аналитических методов к очень большим выборкам людей позволяет обнаружить достоверное влияние конкретных генов даже на такие признаки, которые в основном определяются средой и традиционно считаются не врожденными.

На первый взгляд может показаться, что такой признак, как уровень образования (educational attainment), традиционно измеряемый числом лет, потраченных человеком на учебу, является типичным примером ненаследственного признака, определяемого исключительно средовыми факторами (такими как материальная обеспеченность семьи, уровень развития системы образования в стране и т. д.). Но это впечатление обманчиво. Даже из общих соображений ясно, что на уровень образования вполне могут влиять также и признаки, во многом зависящие от генов. Такие, например, как когнитивные способности или открытость новому опыту (см.: Openness to experience).

Еще в 1980-е годы анализ больших выборок близнецов и их родителей показал, что уровень образования имеет высокую наследуемость. Вариабельность по этому признаку как минимум на 20% определяется генетическими различиями между людьми, а для некоторых выборок были даже получены значения наследуемости порядка 70% (A. C. Heath et al., 1985. Education policy and the heritability of educational attainment).

Эти цифры, однако, отражают лишь общий масштаб генетического вклада в изменчивость по признаку «уровень образования». Гораздо труднее найти конкретные гены, влияющие на подобный признак. Дело в том, что число лет обучения — признак «высокоуровневый» в том смысле, что гены могут влиять на него лишь очень опосредованно, через множество промежуточных этапов.

На «высокоуровневые» поведенческие и психологические признаки могут влиять одновременно сотни, если не тысячи разных генов (полиморфных локусов), причем вклад каждого отдельного гена может быть исчезающе малым. В таком случае близнецовый анализ и сравнение родителей с детьми покажут высокую наследуемость признака, но все попытки обнаружить ассоциации между признаком и конкретными генетическими вариантами окажутся безуспешными. То есть мы будем знать, что признак сильно зависит от генов, но не сможем выяснить, от каких именно.

Чтобы преодолеть это затруднение, необходим анализ громадных выборок из десятков и сотен тысяч людей. Чем больше выборка, тем более слабые генетические влияния могут быть обнаружены с ее помощью. Подобные исследования стали возможны лишь в последние годы благодаря прочтению генома человека, стремительному развитию и удешевлению молекулярных и биоинформатических методов, а также постоянному накоплению генотипических и фенотипических данных по разным человеческим популяциям, собранных по стандартным методикам.

В 2013 году были опубликованы результаты первой успешной попытки найти в человеческом геноме конкретные гены, связанные с уровнем образования. Использованная выборка из 126 559 индивидов позволила выявить три гена, каждый из которых достоверно, хотя и очень слабо, ассоциирован с продолжительностью обучения (C. A. Rietveld et al., 2013. GWAS of 126,559 Individuals Identifies Genetic Variants Associated with Educational Attainment).

В новой статье, опубликованной в журнале Nature, огромный коллектив исследователей со всего мира (один только список институтов и университетов, чьи сотрудники приняли участие в исследовании, насчитывает 186 пунктов) сообщил о результатах изучения выборки, насчитывающей 293 723 лиц европейского происхождения. Фактически был проведен метаанализ, то есть обобщение данных, полученных по единой методике множеством самостоятельных научных коллективов в разных странах. Средняя продолжительность обучения во всей выборке составила 14,3 лет (стандартное отклонение 3,6).

У всех людей, данные по которым были использованы, уровень образования регистрировался в возрасте не менее 30 лет, а генотипирование проводилось по 9,3 млн однонуклеотидных полиморфизмов («снипов»), которые отражают практически всю генетическую вариабельность человечества. Поскольку подавляющее большинство из 3 млрд нуклеотидов в человеческом геноме консервативны, то есть одинаковы у всех людей, нет необходимости анализировать каждый нуклеотид и можно ограничиться только вариабельными.

Исследование представляло собой так называемый полногеномный поиск ассоциаций (GWAS, Genome-Wide Association Study). В этой методике много тонкостей и подводных камней, но, к счастью, разработаны надежные статистические методы, позволяющие их преодолевать. Одна из главных проблем связана с «популяционной стратификацией». Это значит, что исследуемая популяция, возможно, подразделена на части (субпопуляции), различающиеся по частотам встречаемости каких-то генов и признаков. Из-за этого возникает опасность обнаружения ложных ассоциаций. Эту проблему часто называют «проблемой гена китайских палочек» (chopsticks gene). Название происходит от следующей притчи. Якобы один генетик решил выяснить, какие гены влияют на склонность есть палочками. Он попросил своих студентов сообщить, как часто они пользуются палочками во время еды. Затем он генотипировал их и провел поиск ассоциаций. Обнаружился локус, строго коррелирующий с использованием палочек. Генетик тут же опубликовал статью, в которой сообщил об открытии гена «successful-use-of-selected-hand-instruments gene» (сокращенно SUSHI). Спустя пару лет выяснилось, что SUSHI на самом деле представляет собой один из генов комплекса гистосовместимости, один из вариантов (аллелей) которого намного чаще встречается у азиатов, чем у европейцев. Разумеется, этот ген не имеет ни малейшего отношения к использованию палочек. Однако, поскольку в азиатской культуре данное поведение распространено шире, чем в европейской, GWAS показал сильную и достоверную ассоциацию, не имеющую биологического смысла (D. Hamer, L. Sirota, 2000. Beware the chopsticks gene).

Чтобы справиться с проблемой «гена китайских палочек», разработаны две группы методов. Первая основана на анализе данных по отдельным семьям: сравнивают родителей и детей или родных братьев и сестер, чтобы проверить, сохраняется ли ассоциация внутри отдельно взятой семьи. «Гены китайских палочек» не выдерживают такой проверки. Вторая группа методов связана с анализом неравновесного сцепления генов: если интересующий нас аллель чаще, чем ожидается при независимом наследовании, встречается в комбинации с определенными аллелями других, произвольно выбранных генов, то есть основания заподозрить, что мы имеем дело с «геном китайских палочек».

Авторы использовали эти и целый ряд других методов, чтобы очистить полученные результаты от ложноположительных сигналов. В итоге удалось выявить 74 полиморфных локуса, каждый из которых с большой вероятностью действительно влияет, пусть и косвенно, на продолжительность обучения. Вклад популяционной стратификации в обнаруженные генетические эффекты, судя по результатам анализа неравновесного сцепления, не превышает 8%. Три локуса, идентифицированные в предыдущем исследовании, были повторно выявлены в новом.

Как и следовало ожидать, все эти гены влияют на уровень образования довольно слабо. Эффект каждого гена по отдельности соответствует трем — девяти неделям учебы и объясняет от 0,01 до 0,035% вариабельности по признаку «продолжительность обучения». При этом суммарный эффект всех 74 генов меньше суммы их индивидуальных эффектов.

В распоряжении авторов имелись сведения не только по продолжительности обучения протестированных индивидов, но и по ряду других фенотипических признаков. Это позволило оценить генетические корреляции (Genetic correlation), то есть то, в какой мере гены, влияющие на уровень образования, влияют также и на другие признаки (рис. 2).

Получилось, что генетические варианты, способствующие долгой учебе, коррелируют также с хорошими умственными способностями (cognitive performance), большим объемом мозга (черепной коробки) и почему-то с повышенным риском биполярного расстройства. Найдены также крайне слабые, но все же достоверные положительные корреляции с риском шизофрении и ростом. Достоверные отрицательные корреляции выявлены для невротизма, риска болезни Альцгеймера, а также, судя по рисунку 2, для массы тела (хотя об этом в тексте напрямую не говорится). На размеры подкорковых структур рассматриваемые 74 гена не влияют. Эти результаты имеют предварительный характер и нуждаются в дополнительной проверке.

Функциональный спектр 74 генов оказался весьма характерным. Среди них резко повышена доля генов, участвующих в развитии и работе мозга. Мутации в них часто ведут к умственной отсталости, уменьшению объема мозга, повышают риск болезни Альцгеймера и других нарушений (типичный пример — ген TBR1). Одни из них экспрессируются в развивающемся мозге у эмбрионов, регулируя деление клеток — предшественников нейронов, миграцию молодых нейронов и рост неокортекса, другие играют роль в синаптической пластичности (в том числе в образовании дендритных шипиков и новых синапсов) в течение всей жизни. Из 37 тканей взрослого организма, учитываемых в базе данных The Genotype-Tissue Expression Project (GTEx), 13 являются компонентами центральной нервной системы, и во всех этих тканях — и только в них! — уровень экспрессии 74 генов, связанных с длительностью учебы, достоверно повышен. При этом в эмбриональном мозге он в 1,36 раз выше, чем во взрослом.

Эти результаты выглядят логично: вполне можно допустить, что индивиды с хорошо развитым мозгом будут, при прочих равных, проявлять больше склонности к учебе.

Авторы подчеркивают, что называть выявленные ими гены «генами образования» некорректно по нескольким причинам. Во-первых, уровень образования определяется средовыми факторами в большей степени, чем генетическими (это справедливо для большинства психологических и поведенческих признаков человека). Во-вторых, влияние отдельных генов на рассматриваемый признак невелико. Это, впрочем, тоже общее место в генетике поведения. В-третьих, аллельные варианты генов могут влиять на признак «продолжительность обучения» не непосредственно, а через ряд промежуточных фенотипов. Конечно, это тоже справедливо для большинства связей между генами и поведенческими признаками у приматов. Чтобы проиллюстрировать последнее соображение, авторы рассчитали на основе данных по двум из изученных ими когорт, что выявленная связь между генами и продолжительностью учебы может на 23–42% объясняться влиянием этих генов на умственные способности, а еще 7% корреляции можно списать на влияние этих же генов на личностную характеристику «открытость новому опыту». Насколько эти аргументы нетривиальны и насколько из них действительно следует, что не надо называть эти гены «генами образования» даже в популярном изложении, судить читателю. Из уважения к точке зрения авторов, я хоть и с трудом, но все же воздержался от того, чтобы озаглавить эту новость «Ученые нашли гены образования».

Авторы также отмечают, что из их результатов вовсе не следует, что влияние 74 генов на длительность учебы является некой раз и навсегда заданной, неизменной величиной. Напротив, имеющиеся данные позволяют определенно утверждать, что степень влияния этих и других генов на признак «длительность учебы» сильно зависит от условий среды. Она различна для разных стран и меняется со временем в одной и той же стране. Например, у шведов, родившихся в 1930-е годы, величина совокупного влияния 74 генов на длительность учебы соответствовала почти целому году обучения. В дальнейшем она постепенно сокращалась, и у шведов, родившихся в конце 1950-х, она уже едва дотягивала до 7-8 месяцев. Среди возможных причин авторы упоминают реформу образования, сделавшую его более доступным, а также значительное сокращение среднего расстояния от места, где человек проживает, до ближайших средних и высших учебных заведений. В этом нет ничего удивительного: наследуемость признаков — величина непостоянная. Она может сильно меняться в зависимости от социально-экономических условий.

Так или иначе, исследование показало, что если очень постараться и набрать побольше данных, то можно найти конкретные гены, влияющие на полигенный признак, даже в том случае, если вклад каждого отдельного гена ничтожно мал. Кроме того, оно в очередной раз продемонстрировало, что даже сложные поведенческие признаки, которые определяются в основном средой и традиционно считаются ненаследственными («приобретенными»), в действительности могут иметь значительную генетическую составляющую.

Источник: Aysu Okbay, Jonathan P. Beauchamp, Mark Alan Fontana, James J. Lee, Tune H. Pers, Cornelius A. Rietveld, Patrick Turley et al. Genome-wide association study identifies 74 loci associated with educational attainment // Nature. Published online 11 May 2016.

Александр Марков

Источники:

1. elementy.ru