Полной противоположностью неравнозначному мутированию отдельных сайтов ДНК является сбалансированное увеличение частоты спонтанного мутирования сразу всех генов, иногда внезапно возникающее у высших (дрозофила, кукуруза) и низших организмов. Например, выделена так называемая "гарвардская линия" Е. coli, характеризующаяся повышенной частотой спонтанных мутаций. Мутантный ген ast (нестабильный) оказал влияние на ряд биохимических процессов. Известны и другие примеры мутаторных генов, способствующих увеличению частоты возникновения всех точковых мутаций.
Действие гена-мутатора проявляется не только в данной клетке, но и в любой другой, куда его удастся перенести. Так, передача гена-мутатора ast линии Е. coli К при помощи конъюгации другому хозяину привела К повышению частоты спонтанных мутаций в 1000 раз.
Было установлено, что все мутации по гистидину, спонтанно возникающие у сальмонелл (один из высокомутабильных штаммов), очень похожи на мутации, индуцированные аналогами оснований. При хроматографическом анализе оснований этого штамма было обнаружено помимо обычных оснований аденина, тимина, гуанина, цитозина необычное основание, которого нет у нормальных в генетическом отношении штаммов, - аналог гуанина. Эти данные свидетельствуют о том, что мутация, приводящая к высокой мутабильности, может детерминировать синтез мутагенного аналога какого-либо основания.