1.1. Краткая история изучения системы HLA

История изучения антигенов гистосовместимости человека начинается с 1958 г., когда французский исследователь J. Dausset открыл и описал первый антиген гистосовместимости Мас (см. Дж. Снэлл, Ж. Доссе, С. Нэтэнсен, 1979).

Антиген Мас был выделен с помощью сывороток, полученных от пациентов, подвергавшихся многочисленным гемотрансфузиям.

J. Dausset показал, что клетки монозиготных близнецов реагируют сходным образом с набором тест-сывороток, тогда как клетки дизиготных - по-разному. Данное обстоятельство породило гипотезу, в дальнейшем подтвердившуюся, о генетической детерминированности антигенов гистосовместимости, которую следует представлять таким образом, что каждый из генов, входящих в комплекс гистосовместимости, имеет свое функциональнее представительство на клеточной мембране в виде антигена гистосовместимости.

В том же году было обнаружено, что сыворотки беременных женщин содержат лейкоагглютинины и лейкотоксины [Paune R., Rolfs R., 1958; van Rcod J.et al., 1958], что положило начало созданию коллекций иммунных реагентов анти-HLA, ОСНОВНОГО инструмента иммуногенетических исследований.

В 1962 г. голландский иммуногенетик J. van Rood проанализировал серологические реакции иммунных сывороток, полученных от беременных женщин, использовав компьютер. Группировка сывороток сходной специфичности позволила van Rood Выделить первую систему антигенов - группу 4 (4а, 4b). Его предположение о том, что в системе 4 имеет место двуаллельный полиморфизм, в дальнейшем получило развитие: было показано, что аллели 4а и 4b представляют филогенетически древние структуры, найденные не только у человека, но и у обезьян [Schreuder I. et al., 1975]. Они рассматриваются сейчас как супертипические структуры, или public-специфичности Bw4, Bw6 (см. раздел 1.5), из которых путем мутаций в ходе эволюции произошли все антигенные детерминанты сублокуса HLA-B. Использовав методический подход van Rood, американские исследователи Rose Payne с соавт. (1964) выделили еще одну систему антигенов гистосовместимости, состоящую из трех специфичностей (LA-1, LA-2, LA-3).

Эти факты позволили представить первую генетическую модель HLA как комплекс, состоящий из нескольких генов (Four и LA), каждый из которых может существовать в форме нескольких аллелей.

Это представление в принципе не изменилось до настоящего времени, но было разработано, расширено и уточнено в деталях. В разделах 1.2 и 1.4 дано описание системы HLA, основанное на результатах исследований до начала 80-х годов.

Важнейшей вехой в развитии учения об HLA является выбор прогрессивной методологии, каковой послужили микролимфоцитотоксический тест и микротехника, предложенные P. Terasaki и J. McClelland (1964). Эта техника, "завоевавшая мир", способствовала бурному прогрессу учения и явилась базой интернациональных, кооперативных исследований.

До 1964 г. выделение и изучение антигенов гистосовместимости проходило самостоятельно в лабораториях разных стран; к 1965 г. назрела необходимость сравнить серологическую специфичность выделенных антигенных групп между собой и создать единую международную номенклатуру.

Работа по сравнению антигенов, открытых в разных лабораториях мира, была закончена в 1967 г., и результаты ее сообщены на Уоркшопе в Турине. В генетическом отношении эту работу можно с полным правом считать этапной, поскольку были представлены четкие доказательства того, что антигены, открытые и изученные в разных странах, идентичны друг другу и присутствуют во всех человеческих популяциях, обследованных к тому времени.

Было показано, что основная генетическая информация, детерминирующая наиболее значительные антигены гистосовместимости у человека, заключена в одном локусе, расположенном соответственно на одной паре аутосомных хромосом; локус, как указано выше, получил наименование HLA - Human Leukocyte A-system.

Полный символ аллельных специфичностей, составляющих HLA-Комплекс, состоит из 3 компонентов: обозначения всей системы, символа сублокуса, в который входит антигенная специфичность, и номера самого антигена (например, антиген Мас по современной номенклатуре обозначается как HLA-A2).

В том случае, когда генетическая позиция антигена еще недостаточно ясна или недостаточно уточнена, перед его порядковым номером ставят символ w (workshop) (например, HLA-Bw60), отмечая тем самым, что данная специфичность будет предметом дальнейшего изучения на международных Уоркшопах. Как уже говорилось, решение этапных моментов в учении о HLA-системе связано с организацией и проведением Международных Histocompatibility Workshops, каждое из которых имело свою цель и программу (табл. 1).

Таблица 1

Примечание. Здесь и далее термины "локус" и "сублокус" используются как эквивалентные для обозначения отдельных структурных субъединиц HLA.