1.6. Популяционная генетика антигенов гистосовместимости человека [1983 Зарецкая Ю.М.

Популяционная иммуногенетика изучает распределение антигенов гистосовместимости в различных человеческих расах и популяциях, населяющих земной шар. Данное направление - необходимая составная часть фундаментальной иммуногенетики, но в последние годы в связи с развитием направления "HLA и болезни" оказалось, что популяционная иммуногенетика антигенов гистосовместимости - составная часть клинической иммуногенетики, описывающая нормальное распределение в здоровых популяциях разных рас.

Антиген	Фенотипическая частота, %
Антиген	кавказоиды^*	негры	ориенты^**
Сублокус HLA-A
А1	14,7	3,3	-
А2	45,7	27,3	43,2
А3	23,0	14,2	1,1
А11	11,8	1,1	17,2
Aw23	4,6	20,4	1,1
Aw24	16,7	5,7	58,5
А25	3,8	0,8	0,1
А26	7,2	7,4	18,7
А28	8,3	16,6	1,1
А29	7,6	12,3	0,4
Aw30	4,8	28,3	0,3
Aw31	5,6	4,4	15,3
Aw32	8,3	3,0	0,1
Aw33	3,3	9,0	13,1
Aw34	1,0	12,5	1,9
Aw36	0,7	3,3	0,5
Aw43	0,1	1,9	0,0
Сублокус HLA-В
Bw4	65,5	65,3	57,6
Bw6	83,0	83,1	87,8
B7	17,3	17,0	11,4
B8	16,1	5,8	0,2
B13	5,5	1,4	4,0
B14	6,8	8,0	0,2
B15	15,0	-	10,0
B18	10,8	7,7	0,0
B27	7,6	3,0	0,8
Bw35	17,6	12,1	14,1
B37	3,1	0,8	1,1
Bw38	5,3	0,0	0,4
Bw39	4,0	3,6	5,7
Bw41	2,5	2,5	0,7
Bw42	0,6	14,8	1,2
Bw44	22,2	13,7	12,5
Bw45	2,0	7,7	0,3
Bw47	0,8	0,3	0,4
Bw48	1,1	2,2	4,6
Bw49	4,5	4,9	0,6
Bw50	2,5	1,4	0,0
Bw51	12,6	2,7	15,9
Bw52	2,9	1,9	20,5
Bw53	1,5	12,6	0,2
Bw54	0,0	0,0	14,1
Bw55	4,4	1,6	5,8
Bw56	1,1	0,0	2,2
Bw57	6,5	7,7	0,0
Bw58	2,2	20,3	1,7
Bw59	0,9	1,6	4,2
Bw60	7,9	2,7	12,7
Bw61	2,9	0,8	16,8
Bw62	10,1	1,9	16,7
Bw63	1,2	0,6	0,4
8w57	0,1	0,0	1,6
8w59	1,7	18,2	2,4
8w66	0,3	2,6	0,0
Сублокус HLA-С
Cw1	7,5	1,1	32,1
Cw2	9,7	22,5	0,7
Cw3	20,1	17,5	46,5
Cw4	22,1	29,3	9,3
Cw5	11,7	5,8	0,2
Cw6	15,1	17,8	1,4
Cw7	21,9	21,8	9,6
Cw8	5,8	7,3	0,0
Сублокус HLA-DR
DR1	15,4	9,6	12,2
DR2	25,2	28,5	36,0
DR3	21,0	31,6	3,2
DR4	21,1	9,6	41,4
DR5	19,5	24,8	4,3
DR3/6	5,1	-	13,0
8wDRw6Y	17,8	-	10,7
DR7	23,5	18,6	1,0
DRw8	5,4	10,8	12,6
DRw9	2,3	5,3	23,0
DRw10	1,3	3,7	1,2
МТ1	49,6	62,9	66,7
МТ2	54,2	75,9	49,3
МТ3	49,1	36,1	69,0

В популяционной иммуногенетике существует три основных показателя, характеризующих распространение, генное представительство и взаимосвязь HLA-антигенов внутри сублокуса и между сублокусами: частота антигена (фенотип), частота гена (генотип), неравновесное сцепление двух генов (характеризуемое величиной А).

Частота фенотипа (антигена) - характеризует распределение антигенов HLA в различных популяционных группах; определяется путем типирования клеток крови и вычисления % носителей соответствующего антигена.

Частота генотипа (гена) - вычисляется из частоты фенотипа посредством формулы (см. 2.4.1) и характеризует частоту в популяции каждого аллеля, детерминирующего соответствующий антиген HLA. Суммарная частота аллелей, входящих в один сублокус (А,В или С и т. д.), в соответствии с законами генетики составляет единицу.

Неравновесное сцепление характеризует отклонения от теоретически вычисленной гаплотипической частоты двух или нескольких аллелей двух или нескольких сублокусов HLA; отклонение,, обозначаемое как А, показывает, насколько реже или чаще встречается определенная комбинация генов на хромосоме по сравнению с теоретически расчетной, определяемой из формулы P1 x Р2 (где Р - частота аллелей).

Популяционная генетика антигенов гистосовместимости является одним из обязательных разделов каждого международного уоркшопа. К 1980 г. проведено обследование основных этнографических групп (рас), населяющих Землю (табл. 11). Оно показало, что можно выделить определенные моменты, характеризующие человечество в целом и отдельные человеческие расы.

1. Антигены гистосовместимости общи (за редким исключением) для основных популяций, населяющих Землю. Из этого положения вытекает важное следствие для клинической иммуногенетики, что возможен обмен сывороточными образцами, полученными в разных регионах Земли, и типирование международной сывороточной панелью всех человеческих популяций.

2. Имеются определенные качественные особенности в распределении антигенов гистосовместимости, при которых ряд антигенов имеет высокую фенотипическую частоту в одних расах и представлен лишь в следовых количествах или отсутствует в других (табл. 12).

3. Антигены, представленные во всех расах, имеют разную фенотипическую частоту, характеризующую определенную этническую группу (см. табл. 11).

На основании ранних исследований и данных последних лет были выявлены антигены, "маркирующие" определенные расовые группы:

А1 и В8 - встречаются практически только у кавказоидов,

Антиген	Частота гена
Антиген	кавказоиды	негры	ориенты
A1	0,077	Следы	-
А24	0,088	"	0,366
Aw30	0,025	0,124	Следы
В8	0,085	Следы	-
Bw42	Следы	0,077	Следы
Bw52	"	Следы	0,119
Bw54	-	-	0,074
Bw58	Следы	0,188	Следы
B40	0,056	Следы	0,161
Cw2	0,050	0,120	Следы
Cw6	0,080	0,094	"
DR3	0,112	0,173	"
DR7	0,126	0,098	"
DRw9	Следы	Следы	0,133

Особенностью популяционного распределения HLA-антигенов, связанной с их полиморфизмом, является неравномерность их гаплотипических ассоциаций, выражающаяся в том, что определенные гаплотипы в популяциях встречаются чаще, чем это следует из теоретически расчетной гаплотипической частоты (ГЧ). В табл. 13 представлены наиболее часто встречающиеся гаплотипы HLA-A и HLA-B в трех изученных популяциях. Из анализа следует, что для кавказоидов Старого и Нового Света наиболее часты 2 гаплотипа: Al - В8 и A3 - В7, у которых ГЧ примерно одинакова для обоих полушарий, хотя у японцев наиболее распространен гаплотип А9 - В7. Данный вывод в основном подтвержден и материалами 8-го Уоркшопа.

Гаплотип	ГЧ на 1000 человек	Δ
Европейские кавказоиды
A1 - B8	64,1	57,2
A1 - B17	22,4	16,0
A2 - B12	27,2	14,1
A3 - B7	28,3	18,5
Aw23 - B12	19,3	17,6
All - Bw35	15,3	12,1
A29 - B12	33,1	27,3
Aw30 - B13	17,0	16,6
Северо-американские кавказоиды
Al - B8	67,9	59,2
Al - B17	18,0	12,2
A2 - Bw21	21,8	13,7
A2 - B40	42,2	21,5
A3 - B7	38,0	27,6
A3 - B14	19,3	14,5
A3 - Bw35	22,8	13,8
A28 - 14	13,0	12,7
Японцы
A9 - B7	55,1	34,9
A10 - Bw35	25,8	16,6
Aw33 - B12	11,5	11,5

В некоторых локальных популяциях Европы была изучена гаплотипическая частота для сублокусов HLA-A,B,C (табл. 14). Из нее следует, что для кавказоидов Средней Европы наиболее часты гаплотипы: Al - В8 - с^х; A3 - В7 - с^х; А2 - Bw35 - Cw4; А2 - В15 - Cw3.

Гаплотип	Частота на 10 000 человек
Al, B5, Cx	48
Al, B7, Cx	56
Al, B8, Cx	813
Al, Bwl6, Cx	48
Al, B17, Cx	121
Al, Bw35, Cw4	81
Al, B37, Cx	64
A2, B5, Cwl	48
A2, B5, Cx	225
A2, B7, Cx	346
A2, B8, Cx	81
A2, B12, Cw2	64
A2, B12, Cw5	185
A2, B12, Cx	298
A2, B13, Cx	129
A2, B15, Cw3	282
A2, Bwl6, Cx	113
A2, B17, Cx	121
A2, B18, Cx	113
A2, B21, Cx	97
A2, B27, Cwl	56
A2, B27, Cx	105
A2, B35, Cw4	145
A2, Bw35, Cx	48
A2, B40, Cw2	48
A2, B40, Cw3	153
A3, B5, Cx	72
A3, B7, Cx	507
A3, B12, Cx	56
A3, B15, Cw3	105
A3, B17, Cx	48
A3, B18, Cx	89
A3, Bw35, Cw4	282
A3, B40, Cw2	48
Aw23, B12, Cw4	81
Aw23, B12, Cx	64
Aw24, B5, Cx	48
Aw24, B7, Cx	97
Aw24, B15, Cw3	89
Aw24, Bwl6, Cx	48
Aw24, Bw35, Cw4	129
Aw24, B40, Cw3	72
A25, B18, Cw5	89
A26, Bwl6, Cx	48
All, B5, Cx	64
All, B7, Cx	64
All, Bwl6, Cx	48
All, B35, Cw4	193
A28, B12, Cx	72
A28, B14, Cx	64
A28, Bw35, Cw4	48
A28, B40, Cw3	81
A29, B12, Cx	145
Aw30, B13, Cx	56
Aw31, B40, Cw3	48

На 7-м и 8-м Уоркшопах изучены наиболее часто встречающиеся сочетания DR-антигенов с сублокусом HLA-B, отраженные в табл. 15. Из этого анализа следует, что DR3 во всех популяциях ассоциирован с В8, a DR2 у кавказоидов и американских негров с B7.

Ген	Ассоциации с HLA-B-геном
Ген	кавказоиды Европы	кавказоиды Северной Америки	негры Америки	негры Африки	японцы
DR1	Bw35	-	Bw58	-	В7
DR2	B7	B7, Bw51	B7	-	B5
DR3	B8	B8	B8	B8	-
DR4	-	B27, B40	-	-	Bw54
DR5	-	-	-	-	-
DRw6	-	-	B15	Bwl2	-
DR7	Bw44, В13, Bw57	Bw44, B13, Bw57	-	Bw58	-

Наиболее трудными до сих пор являлись популяционные исследования, касающиеся локуса HLA-D, в силу относительно незначительного (по сравнению с серологической сывороточной панелью) состава коллекции НТС и методических трудностей в выявлении HLA-D-детерминант. Исследования были проведены в ходе трех последних Уоркшопов и выполнены на индивидуумах кавказской расы; результаты 8-го Уоркшопа приведены в табл. 16 Таблица 16

В последние годы обнаружены также наиболее частые гаплотипические ассоциации между аллелями Dw и остальными аллелями HLA-A,B, С-сублокусов, приведенные в табл. 17. При сравнении табл. 15 и 17 следует сделать заключение, что первые три аллеля сублокусов D и DR гаплотипически ассоциированы с одними и теми же аллелями сублокуса HLA-B, в то время как далее наблюдаются отклонения от этой закономерности.