1.5. Кросс-реактивность и ее филогенетическое происхождение

Несмотря на чрезвычайный полиморфизм HLA-системы, есть вполне реальные факты, которые позволяют утверждать, что между отдельными HLA-детерминантами существует большое структурное сходство, которое могло возникнуть в процессе эволюции как результат генетических перестроек нескольких (одного?) исходных генов. Первая группа фактов составляет феномен кросс-реактивности, заключающийся в том, что антитела, направленные к определенной антигенной детерминанте, могут частично поражать клетки, несущие другую HLA-детерминанту, вследствие чего определенные HLA-антитела могут быть полностью или частично сорбированы клетками, несущими иную HLA-детерминанту. Гипотеза о существовании таких cross-reactive groups (CREG - крег) была выдвинута французскими исследователями в 1970 г. [Снэлл Дж., Доссе Ж., Нэтэнсен С., 1979] и в дальнейшем подтвердилась не только для антигенов серий А и В, но и для серии DR.

Таблица 8

В табл. 8 представлены основные кросс-реагирующие группы сублокусов HLA-A и HLA-B. Кросс-реакции наблюдаются между продуктами одной аллельной серии и не наблюдаются между продуктами разных аллельных серий. Гипотезы, объясняющие этот феномен, все исходят из положения, что аллели HLA имеют общего "прародителя", так называемую public-специфичность, от которой путем структурных перестроек произошли "кусты" современных узких епецифичностей.

В сублокусе HLA-B такими public-специфичностями являются открытые van Rood антигены Bw4 и Bw6 (бывшая система 4а/4b), распространенные с примерно одинаковой и высокой частотой во всех изученных до сих пор расах. Из этих основных "стволов" путем усложнения и дифференциации произошли все частные специфичности, перечисленные в табл. 9.

Таблица 9

На 8-м Уоркшопе группой Терасаки было выдвинуто представление о наличии public-специфичностей в сублокусе HLA-DR, названных супертипичными (supertypic) детерминантами. К ним относят серии МТ [Park М. et al., 1980] и MB [Duquesnoy R., Marrari M., 1980]. Из этих супертипичных специфичностей путем дифференцировки, как от общего ствола, произошли все открытые к настоящему времени HLA-DR-специфичности. Отношения, существующие между более четко дифференцируемой МТ-серией и менее четко дифференцируемой МВ-серией, отражены в табл. 10, из которой следует, что практически все DR-антигены, известные ныне, связаны сложной сетью перекрестных реакций.

Таблица 10

Другим явлением, которое свидетельствует об общем происхождении HLA-аллелей путем мутирования определенных генов, является феномен образования внутри "широкой" специфичности более узких расщеплений или "сплитов", включенных в широкую специфичность. "Сплиты", изучаемые со времени 4-го Уоркшопа, могут быть преобладающе представлены в одной человеческой популяции, а в другой, наоборот, лишь в следовых количествах (см. табл. 12), однако каждый из них может быть открыт сывороткой, направленной к "широкой" специфичности (рис. 6). Порядковые номера "сплитов" отражают последовательность, с которой "широкие" специфичности подвергались дроблению.

Рис. 6. Образование сплитов (адаптировано из P. Terasaki et al., 1980). Пояснение в тексте

Официальная номенклатура "сплитов", утвержденная на 8-м Уоркшопе, не отражает всего многообразия данного явления, которое существует и в более "молодых" HLA-сублокусах. О гетерогенности HLA-Cw5 сообщили Е. Wolf с соавт. (1980), а гетерогенность Dw5 была отмечена в итальянской [Curtoni Е. et al., 1980], японской [Wakisoka A. et al., 1980] и еврейской популяциях [Mizrachi Y., Orgad S., 1980]. Еще более сложное расщепление следует предполагать в специфичности DRw6, в которой уже определяют 4 - 5 субспецифичностей [Duren Т., Honey man М., 1980; Kaur D., Mittal K., 1980]. По-видимому, со сложным расщеплением DRw6 и отсутствием строгих иммунных реагентов и связаны чрезвычайные трудности в его идентификации.