3.8.13. Вклад генетики человека в теорию болезней [923]

Болезни с простыми причинами. Современная медицина пытается понять природу заболеваний. Общая теория, способная объяснить все болезни, отсутствует и, вероятно, никогда не появится, однако возможны частные теории, объясняющие определенные аспекты патологии. Например, оказывается, что концепция заболеваний, обусловленных в каждом случае одной-единственной главной причиной, очень эффективна. Действительно, множественные и разнообразные признаки туберкулеза - лишь следствие инфицирования туберкулезной палочкой.

Развитие туберкулезной инфекции и естественное течение туберкулеза у индивида зависят от многих дополнительных обстоятельств, включая генетические факторы. Теория болезни, которая концентрируется вокруг концепции нозологического единства, порождаемого единичной причиной, конкретна, она требует выяснения механизмов и поэтому имеет мощное объясняющее значение. В качестве первого шага такая теория предпочтительнее, чем концепция, которая базируется на чистом описании симптомов типа "кашель" или "кровохарканье" или на конструкциях более "низкого" порядка, таких, как "хроническое воспаление легких", на которых основывалась органная патология XIX столетия. Цель научного исследования болезни заключается в замене описательной патологии более объясняющими концепциями.

Очевидно, проще, когда конкретная болезнь имеет единственную причину. Сто лет назад эта концепция успешно применялась к различным инфекционным заболеваниям. Понятно, что успех воодушевил ученых применять эту концепцию к изучению тех форм патологии, для которых единственные причины еще не были выявлены, а диагностические критерии оставались неопределенными. Примером может служить шизофрения. Здесь поиск одной главной биологической или психологической причины оказался безуспешным, хотя вполне возможно, что главная причина просто остается вне исследований [2164].

Наследственные болезни с простым моногенным наследованием служат превосходными примерами успешного применения концепции моноказуальной болезни. Используя в качестве примеров мутации гемоглобиновых генов, можно показать, как генетический анализ, основанный на менделевской парадигме, не только позволил идентифицировать причины болезни, но и подготовил почву для выяснения механизмов, вследствие которых конкретные мутации вызывают нарушение функции, т. е. болезнь (разд. 4.3). Заслуживает внимания тот факт, что тяжесть моногенной болезни определяется взаимодействием с другими генами (и, возможно, со средой). Хорошо исследованным примером может служить серповидноклеточная анемия. Высокий уровень фетального гемоглобина HbF способствует более мягким клиническим проявлениям этого заболевания, и, следовательно, различные мутации, вызывающие повышение уровня HbF (например, наследственная персистенция фетального гемоглобина), облегчают течение серповидноклеточной анемии. Однако даже небольшие изменения в районах, окружающих HbS-мутацию "серповидноклеточности" (что можно установить по ДНК-вариантам), по-видимому, существенно влияют на регуляторные сайты HbF [1344]. Так, "сенегальская" форма серповидноклеточной анемии характеризуется более высокими уровнями HbF, преобладанием HbG γ-цепей и более низким содержанием необратимо серповидных эритроцитов по сравнению с "бенинской" формой анемии, которая отличается лишь ДНК-гаплотипом [1233; 1232]. Другим модифицирующим фактором, который ассоциирует с менее тяжелой клинической картиной серповидноклеточной анемии, является сопутствующая α-талассемия. Возможности науки выявлять конкретные генетические детерминанты, влияющие на тяжесть клинических проявлений этого заболевания, растут. Полученные в этой области знания могут быть использованы и в случае других наследственных дефектов метаболизма.

Генетическая изменчивость гемоглобинов обнаруживает еще один феномен: мутации в пределах одного и того же гена могут привести к совершенно разным фенотипам. Например, метгемоглобинемия - это другое заболевание, отличное от серповидноклеточной анемии. Наблюдались мутации и по другим сайтам того же гена, фенотипическое выражение их было иное. С другой стороны, генетическая гетерогенность в этой группе патологии, т. е. обусловленность сходных или даже идентичных фенотипов мутациями в разных генах, - также весьма распространенное явление, в силу чего разные причины могут приводить к одному и тому же конечному эффекту.

В случае хромосомных аберраций причины многих врожденных дефектов уже идентифицированы. Хромосомные синдромы однозначно определяются структурой аномальной хромосомы, но механизмы, в силу которых эти аберрации приводят к аномальным фенотипам (т. е. путь от генотипа к фенотипу), раскрыты еще не до конца (разд. 4.7.4).

Совершенно иная ситуация складывается в случае многих заболеваний с наследственным предрасположением. Для них, как, например, в случае шизофрении, единичная причина не идентифицируется, а во многих случаях ее просто может не существовать. Один и тот же патогенетический процесс может быть запущен несколькими причинами, причем либо одной из них, либо какой-то комбинацией из нескольких. Некоторые из этих причинных факторов могут быть генетическими, другие - "средовыми", включая соматогенные (например, аллергены), или поведенческие (например, пристрастие к определенной пище или напиткам), или социальные (например, влияние родителей, школы, окружения). Часто в этих случаях первичное описание в терминах "мультифакториального наследования с (без) пороговым эффектом" (разд. 3.6.2) позволяет сделать некоторые предварительные выводы. Однако следующая цель состоит в идентификации и анализе определенных генетических и средовых компонент, влияющих на величину риска проявления заболевания. Генетическая подверженность может включать в себя разные причины и компоненты, как индивидуальные и семейные, так и те, которые обсуждаются в случае гиперлипидемии и ишемической болезни сердца (разд. 3.8.14). Нечто подобное справедливо и для диабета - болезни, названной "кошмаром медицинского генетика".

Генетика сахарного диабета [614, 831, 862]. Все ускоряющееся и более глубокое проникновение в патогенез диабета в последние годы иллюстрирует, как все лучше мы начинаем понимать природу широко распространенных заболеваний. Раньше сахарный диабет диагностировали только по симптомам, таким, как жажда, полиурия, потеря веса, слабость и кома, в сочетании со сладкой на вкус мочой. В настоящее время для постановки диагноза анализируют уровень содержания глюкозы в крови с пороговой точкой 140 мг на 100 мл. Однако эта пороговая точка в определенном смысле произвольная и поэтому создает трудности для диагностической квалификации и проблемы для генетического анализа. Сахарный диабет является весьма гетерогенным заболеванием, т. е. разные генетические, а возможно, и негенетические причины вызывают сходные клинические состояния, диагностируемые как диабет. Существуют распространенные и редкие формы диабета. Две наиболее частые формы известны как диабет типа I и II. Их можно дифференцировать по многим разным критериям (табл. 3.36). Этиология этих форм различна, и они являются определенно разными генетическими формами, поскольку характер семейного накопления определяется формой диабета у пробанда. Хотя семейное накопление выражено в меньшей степени при более тяжелой форме диабета I, патофизиология этой формы исследована лучше [7576]. Все больше фактов говорит о том, что эта патология развивается вследствие вирусного поражения островков Лангерганса в поджелудочной железе, с последующей продукцией аутоантител против антигенов островковой ткани. Патологический процесс приводит к недостаточности инсулина, который вырабатывается этими клетками, и к характерной клинической картине. Однако не у каждого инфицированного соответствующим вирусом развивается диабет. Оказывается, что исход определяется генетическими детерминантами, связанными с антигенами HLA DR3 и/или DR4 [614]. Эксперименты с ДНК-зондами на HLA-район позволили выявить различия по сайтам рестрикции между больными диабетом и контрольной группой [612], но для более глубокого понимания этих фактов требуются дальнейшие исследования. Диабет I вызывается, по-видимому, вирусом, который действует на генетически восприимчивый организм и приводит к образованию противоостровковых аутоантител. Однако даже у монозиготных близнецов наблюдается лишь 50%-ная конкордантность. Это означает, что другие факторы, например различия в полученной "дозе" вируса или какие-то случайные причины, также играют важную роль в этиологии сахарного диабета.

Таблица 3.36. Две широко распространенные формы диабета (Olefsky, 1985 [831].)

¹⁾ (Все другие "диабеты" очень редки: <1%.)

Диабет II - это широко распространенное заболевание, которое проявляется в среднем возрасте и при старении, но обычно в мягкой форме. Генетические факторы здесь играют важную роль, о чем свидетельствует высокая степень конкордантности монозиготных близнецов, Природа генетических факторов и тип наследования еще не установлены. Результаты некоторых исследований с использованием рестрикционного картирования инсулинового гена говорят о том, что у больных диабетом II чаще обнаруживаются гипервариабельные участки в 5′-фланкирующей области в непосредственной близости к инсулиновому гену. Заметим, однако, что эти результаты еще не подтвердились.

Существуют предположения о гетерогенности и самих отдельных форм сахарного диабета как I (с учетом разнообразия аутоиммунных проявлений), так и II (с учетом таких критериев, как, например, ожирение), но они еще не стали общепринятыми.

В отличие от диабетов I и II, тип наследования которых не является простым менделевским, существует довольно редкая форма этого заболевания с ранним началом и мягким течением без осложнений, наследование которой соответствует простому аутосомно-доминантному типу. Первичный дефект неизвестен, но, возможно, связан с пониженной секрецией инсулина. Это состояние известно под названием MODY (от англ. Maturity Onset Diabetes of the Young - взрослый диабет молодых).

Были выявлены и другие разнообразные и очень редкие формы диабета. При некоторых из них обнаруживают мутантные инсулины с аминокислотными заменами, обусловливающими снижение активности этого гормона [867]. Как аутосомно-доминантный признак [857а] был описан случай нарушения критического для процессинга этапа преобразования проинсулина в инсулин. Однако в большей части случаев диабета структура самого инсулина остается ненарушенной.

Интенсивно изучается также функция инсулинового рецептора [861]. При некоторых редких наследственных заболеваниях типа липодистрофии и атаксии-телеангиэктазии были обнаружены различные аномалии инсулиновых рецепторов в виде снижения количества самих рецепторов или уменьшения связывания инсулина.

Подобные аномалии рецепторов и пострецепторов предполагаются и для диабета, но выявить их определенно еще не удалось.

Концепция болезни и диагноз [948, 949]. Когда врач ставит диагноз, он подразумевает под нозологически единичной болезнью определенный кластер клинических симптомов и лабораторных данных. Следовательно, неявно предполагается, что существует "естественная система болезней". И действительно, такое предположение оправданно, если можно точно указать одну главную причину, как, например, при инфекционных и моногенных заболеваниях. Однако подавляющее большинство болезней определяется феноменологически или, как в случае диабета и гипертонии, в последнее время на основе количественных показателей.

Такая классификация болезней сложилась исторически и охватывает теперь нозологические единицы, которые определялись иногда произвольно, разными способами, имеют расплывчатые границы и часто перекрываются. Для медицинской практики такой подход часто оказывается успешным, поскольку подразумевается, что медицинский диагноз служит указанием на определенную терапию. Детальный анализ гетерогенности, необходимый при генетическом исследовании, для лечения может быть излишним. Следовательно, разумно и практически оправданно прекратить диагностический процесс тогда, когда уже ясно, что дальнейшие диагностические уточнения не способствуют лечению больного, ибо оно остается одинаковым независимо от тонких различий в диагнозе.

Однако такой подход может быть и ошибочным, поскольку определенная диагностическая группа может оказаться слишком общей, чтобы обеспечить дифференцированное лечение всех больных с данным диагнозом. Так, 100 лет назад понятие "лихорадка" охватывало много разных болезней, которые сегодня подразделяются на категории и требуют применения разных терапевтических средств. Аналогично диагноз анемии 75 лет назад ставился всем бледным больным, у которых было слишком мало крови. Сегодня мы знаем много разных типов наследственных и приобретенных анемий, часто требующих применения различного лечения. Так, переливание крови вовсе не было панацеей для всех форм анемий: например, анемии с недостаточностью железа требуют специфического лечения железом, при пернициозной анемии применяется витамин B₁₂, а при наследственном сфероцитозе требуется удаление селезенки. Другой пример: хотя еще и сегодня гипертонию лечат эмпирически, многими разными лекарствами, однако более глубокое понимание механизмов гетерогенности гипертонии привело бы к специфическому лечению, более подходящему для каждой определенной группы больных. Например, уже известно, что негры с гипертонией (по сравнению с белыми) лучше отвечают на диуретики, чем на β-блокаторы, хотя причины столь разного ответа пока еще не выяснены.

Для медицинского генетика всегда требуется очень точный клинический диагноз с особым акцентом на возможную гетерогенность, что обеспечивает большую надежность предлагаемого им генетического прогноза относительно повторных рисков, включая и пренатальный статус плода (разд. 9.1). Как уже указывалось, болезни со сходными проявлениями могут и по-разному наследоваться или вовсе никак не наследоваться, поскольку в основе их могут лежать другие - негенетические - причины.

Нормальная изменчивость и болезнь. Очень важно проводить различие между болезнью и крайними вариантами нормальной изменчивости. Примером может служить гипертония, которая не является болезнью (хотя часто рассматривается в качестве таковой), поскольку служит всего лишь своеобразной меткой для определенной части индивидов, уровень кровяного давления у которых выше, чем произвольное пороговое значение. Конечно, риск осложнений при гипертонии увеличивается с повышением уровня кровяного давления, но не существует такого порогового значения, при котором риск осложнений будет нулевым. "Диагноз" гипертонии в некотором смысле неадекватен. Гипертония - это скорее "фактор риска" для ишемической болезни сердца, инсульта и почечной недостаточности, чем болезнь.

Поскольку мы все больше узнаем о различных генетических факторах риска, усиливающих подверженность определенным заболеваниям, то возникают проблемы. Многие из нас являются носителями HLA D3/D4-детерминант, но лишь немногие из этих носителей заболевают сахарным диабетом I (разд. 3.7). Относительный риск в 8-10 раз выше, чем у лиц, у которых нет HLA-антигенов, но абсолютный риск развития диабета для носителей HLA D3/D4-вариантов остается крайне низким. У гомозигот PiZ часто будет развиваться хроническая эмфизема легких, но не все носители этого гена заболеют. Часть PiZ-гомозигот здоровы, хотя и могут заболеть в будущем.

Одна из целей медицинской генетики заключается в детальной разработке "маркерных профилей", которые помогут идентифицировать "группы высокого риска" проявления определенных болезней. Это особенно важно тогда, когда уже существуют профилактические меры, способные предупредить, сдержать проявление вредных эффектов генетического предрасположения с помощью изменения условий жизни. Этот подход является многообещающим, поскольку развитие болезни часто обусловлено взаимодействием факторов генетической восприимчивости и собственно средовых факторов. Такая профилактическая медицина будет "сделана по заказу" в соответствии с уникальным генотипом того или иного индивида, она не будет направлена на популяцию в целом.

Создание научной основы для разработки рекомендаций подобного рода является конкретной целью экогенетики. Теория болезней должна трансформироваться в теорию сохранения здоровья.