12. Генетическая консультация

По мере того как все более широкому кругу людей становится известно, что многие заболевания и отклонения от нормы имеют наследственную основу, все больше людей, собирающихся стать родителями, чувствуют свою ответственность перед потомством. Непосредственно или через своих врачей они спрашивают генетического совета: можно ли им вступить в брак со своими родственниками или - если они уже женаты - следует ли им иметь детей. Ответ редко бывает простым. Генетика человека - еще очень молодая наука, возраст ее едва равен двум человеческим поколениям. Лишь в отношении небольшого числа заболеваний и уродств стало известно, что они определяются доминантным или рецессивным геном. Людям, несущим такие гены, генетик часто может предсказать, что их ждет при рождении ребенка. Иногда генетик может с уверенностью сказать, что риск практически ничтожен. Бывает редко, когда он может заявить будущим родителям, что их ребенок почти наверняка окажется ненормальным. Обычно он в состоянии лишь оценить вероятность такого исхода. Он может, например, сказать с вероятностью 1:4 родителям, у которых уже есть один глухой ребенок, что следующий ребенок также будет глухим. Захотят ли родители подвергать свою семью и будущего ребенка такому риску, это зависит от их собственной решимости.

Давая совет, генетик должен учитывать многие сложные факторы. Современная клиническая диагностика ненормальностей весьма совершенна по сравнению с тем, что было сто лет назад. Однако она плохо учитывает события в процессе развития, которые приводят к явной ненормальности. Катаракта у новорожденного ребенка может быть вызвана действием какого-то гена; она может быть также обусловлена вирусом, который на ранней стадии беременности вызвал у матери коревую краснуху, а у эмбриона - глубокое нарушение в развитии хрусталика. Клиническая картина обоих видов катаракты одинакова, однако первый вид наследуется, а второй - нет. В разборе такого случая генетику, дающему совет, необходимо знать не только сам факт наличия заболевания катарактой в семьях обоих родителей, но также знать, чем болела мать ребенка во время беременности. Есть много сходных случаев, при которых внешние влияния, чья природа часто неизвестна, создают эффекты, неотличимые от результатов действия мутантных генов.

Волчья пасть и заячья губа часто бывают наследственными, но могут также появиться в результате происшествий при беременности. Женщина, собирающаяся стать матерью, может быть глухой как в результате действия гена, так и после перенесенной в детстве скарлатины. Во всех таких случаях генетик должен решить, имеет ли он дело с генетически обусловленным дефектом, который может перейти к детям, или с приобретенной ненормальностью, которая по наследству не передается. Основой в таких суждениях является родословная семьи. Если обнаружится, что несколько членов семьи страдают одним и тем же заболеванием, то будут основания отнести это к действию гена, в особенности зная, что данное отклонение от нормы, скажем волчья пасть, часто бывает наследственным. Однако обратное утверждение не всегда верно: отклонение от нормы может быть наследственным, даже если оно проявилось только у одного члена семьи. Это характерно для проявления рецессивных генов, так как они могут находиться в скрытом виде в гетерозиготном состоянии, и даже в достаточно обширной родословной могут отсутствовать заболевшие люди потому, что зарегистрированные члены родословной случайно оказались негомозиготными. Очень редко случается, что доминантное отклонение от нормы может возникнуть в результате мутации в семье, у членов которой до этого не было каких-либо дефектов.

Это еще не все трудности, с которыми может столкнуться генетик-консультант. Он должен также помнить, что многие вредные гены не являются полностью пенетрантными (проникающими), так что люди, у которых, судя по их генам, можно было бы ожидать отклонений от нормы или какого-то заболевания, в действительности вполне нормальные и здоровые. В главе 8 мы убедились в том, что это справедливо даже в отношении летальных генов, которые в определенных условиях могут быть более или менее безвредными. Многие вредные гены проявляют свое действие только у части особей. В основе диабета лежит наследственность, однако кроме диабетиков, которых лечат инсулином, имеются люди с генотипом диабетиков, но у которых эта болезнь все же никогда не развивается. Не у каждого ребенка, унаследовавшего ген ретинобластомы (опухоль сетчатки), развивается опухоль. Условия этих счастливых исключений не известны. Когда эту проблему более изучат, можно будет предпринимать предохранительные меры против наследственных ненормальностей и заболеваний. Однако генетик-консультант должен помнить, что люди с внешне не проявившимся геном передают этот ген своим детям, у которых он может с такой же вероятностью проявиться, как и у людей с внешне проявившимся геном.

И еще один сложный момент, играющий важную роль при генетическом консультировании. Он заключается в том, что различные гены, возможно, путем различных первичных нарушений развития, могут привести к одному и тому же окончательному результату.

Так, пигментированный ретинит (прогрессирующая дегенерация сетчатки), ведущий к слепоте, может быть обусловлен по крайней мере двумя различными генами: одним доминантным, другим рецессивным. В каждом конкретном случае генетический прогноз зависит от того, какой ген обусловливает данное заболевание. Для решения этого вопроса необходимо тщательно изучить родословную семьи.

Эти общие соображения станут более понятными, если мы проиллюстрируем их несколькими примерами.

Ретинобластома (опухоль сетчатки)

О доминантном гене, вызывающем это чрезвычайно тяжелое заболевание, мы уже упоминали. Однако картина заболевания клинически не отличается от ненаследственной ретинобластомы, которая может возникнуть в результате неизвестных нарушений в развитии, но в этом случае болезнь не передается потомству.

Проблема. Два брата, Джон и Эдуард, просят у генетика совета, стоит ли им иметь детей. Их мать оперировали по поводу ретинобластомы в возрасте двух лет, в итоге операции она не видит одним глазом. Их отец и два младших брата имеют нормальное зрение. То же самое относится к Эдуарду. Но Джон и младшая сестра были оперированы в детстве и теперь совершенно слепые. У обоих братьев жены с нормальным зрением.

Совет. То, что ретинобластома имеется у матери и двух детей, говорит о наследственном заболевании Джона. Как и его мать, он гетерозиготен по гену Rb, а нормальный аллеломорф "+" получил от отца. Таким образом, его генотип можно обозначать как Rb+. Поскольку половина его сперматозоидов несет ген Rb, каждый его ребенок с 50%-ной вероятностью будет поражен этим ужасным заболеванием. Верно, что ребенок, имеющий ген Rb, может иногда избежать его проявления; однако это соображение дает весьма слабый перевес в сторону появления ребенка с нормальным зрением. Это, можно считать, один из случаев, когда генетик имеет полное право посоветовать не иметь потомства.

Случай с Эдуардом совершенно иной. Если генетик мог быть уверен, что ген Rb неизменно вызывает заболевание, он был бы вправе уверить Эдуарда о принадлежности его к счастливым 50% детей своей матери, которым она передала нормальный аллель. Однако; поскольку ген Rb не полностью пенетрантен, вероятность того, что Эдуард, подобно Джону, имеет генотип Rb+ и, подобно Джону, передаст ген половине своих детей, очень мала.

Во всяком случае, риск не велик. Объяснив Эдуарду ситуацию, генетик предоставит окончательное решение ему и его жене.

Хорея Гентингтона

Это редко встречающееся чрезвычайно тяжелое заболевание нервной системы, вызываемое доминантным геном со 100%-ной проявляемостью. В некоей семье за 300 лет зарегистрировано свыше 1000 случаев этого заболевания. Почти всегда у пораженных людей, подверженных этому заболеванию, больными были либо отец, либо мать. В нескольких исключительных случаях один из родителей умирал в молодом возрасте, т. е., по-видимому, нес в себе ген Нс, который весьма редко проявляет свое действие у молодых. Многие люди не отличают наследственные заболевания от врожденных. Первые обусловлены влиянием генов; последние обнаруживаются уже при рождении. Эти два явления имеют мало общего друг с другом. Мы уже видели, что врожденные уродства, например катаракта и заячья губа, обязаны вовсе не только генам; напротив, наследственное заболевание может проявиться у больного через длительный срок после рождения. Таким образом, люди, несущие ген Нс, могут все же избежать его действия, если им случится умереть в молодости. Однако у людей, которые доживают до преклонного возраста, неизменно развиваются симптомы болезни: непроизвольные и неконтролируемые конвульсии и судороги, обычно сопровождающиеся умственным и психическим расстройством.

Проблема. Детский приют намеревается подыскать семьи, которые взяли бы к себе на воспитание троих детей: Джоан шести лет, пятилетнюю Мэри и двухлетнего Стефена. Все трое родились в семье, многие члены которой страдали хореей Гентингтона. Администрация приюта хочет знать, какому риску подвергнутся приемные родители какого-либо из этих детей, взяв на себя заботу о серьезно пораженном ребенке.

Совет. Прежде всего, за то время, пока эти дети независимо от того, несут они или нет вредный ген Нс, будут воспитываться у приемных родителей, у них вряд ли обнаружится хорея, так как первые симптомы редко появляются раньше 25 лет, чаще - значительно позже. Приемные родители, думающие о ближайшем будущем, могут поэтому безбоязненно взять к себе любого из этих детей. Однако они, естественно, рискуют в будущем увидеть у человека, которого они заботливо вырастили, тяжелую болезнь. Серьезность этого риска можно определить, познакомившись с историей семьи детей.

На рис. 29 изображена родословная семьи на протяжении трех предшествующих поколений. Эта родословная типична для семьи с доминантным заболеванием. Каждый больной член семьи имеет одного больного родителя (отца или мать), и болезнь передается из поколения в поколение от одного больного другому. Генотипически все больные получают ген Hc от больного родителя и нормальный аллель - от здорового. Таким образом, они гетерозиготны (Hc+). Хотя все больные члены семьи несут ген Hc, утверждение, что у всех здоровых нет гена Hc, неверно, так как среди них могут быть люди, у которых также имеется этот ген, и вследствие позднего проявления болезни они могут передать его потомству. Если бы не эти осложняющие обстоятельства, не нужно было бы советоваться с генетиком относительно наличия или отсутствия гена Hc. Так как в проявлении заболевания важную роль играет возраст, он указан на рис. 27 для всех членов семьи.

Рис. 29. Родословная семьи с хореей Гентингтона. Мартин умер в 69 лет; Лаура умерла в 60 лет

Выводы генетика такие:

Наибольший риск представляет судьба Мэри, так как ее отец страдал хореей и его генотип Нс+; имеется 50 шансов из 100, что она получила ген Нс.

Для Стефена прогноз несколько более благоприятный, хотя все же довольно серьезный. Его бабушка, Лаура, которая является также бабушкой Мэри, была гетерозиготной. Следовательно, 50% шансов, что мать Стефена Анна унаследовала от Лауры ген Нс. Правда, у Анны пока не появились симптомы хореи, но ей только 28 лет, и это не означает, что она свободна от этого гена. Если у нее действительно нет гена Нс, то и Стефен должен быть генотипиче-ски здоровым; если же Анна гетерозиготна, то Стефен, как и Мэри, с 50%-ной вероятностью несет ген Hc. В итоге вероятность того, что Стефен гетерозиготен, составляет 50% от 50%, т. е. одну четверть. Если Стефен здоровый и хорошо развитый ребенок, приемные родители могут рискнуть взять его на воспитание.

Джоан является единственной из всех троих детей, для которой генетический прогноз вполне благоприятен. Хотя ее мать, Элиза, находится в том возрасте, когда болезнь еще может проявиться, однако отец Элизы, Мартин, умерший в преклонном возрасте, не страдал хореей. Следовательно, он почти наверняка был лишен гена Нс, и болезнь может считаться исчезнувшей из этой ветви семьи.

Амавротическое слабоумие (слабоумие с потерей зрения)

Это ужасная смертельная детская болезнь зависит от нарушения химического состава клеток мозга, приводящего к слепоте, умственной дегенерации и смерти в раннем возрасте. Болезнь вызывается редко встречающимся рецессивным геном. Сходная ненормальность, проявляющаяся у детей более старшего возраста, обусловлена действием другого гена.

Рис. 30. Родословная амавротического слабоумия

Проблема. У здоровой и интеллигентной молодой пары, Джорджа и Мэрион, родился амавротический ребенок. Родители хотят знать, какова вероятность того, что их любой следующий ребенок будет поражен той же болезнью. Одновременно Джордж хочет посоветоваться относительно двух предполагаемых браков: его брат Бернард хочет жениться на сестре Мэрион - Эстер, а его младший брат Вильям, который учится за границей, собирается жениться на студентке. Джордж хочет уберечь своих братьев от постигшего его самого несчастья - рождения ненормального ребенка. Он составил родословную своих ближайших родственников (рис. 30).

Совет. Родословная подтверждает уже известное положение, что амавротическое слабоумие вызывается рецессивным геном. В отличие от доминантного гена рецессивный ген может у многих поколений оставаться в скрытом виде в гетерозиготах, пока брак между двумя гетерозиготами не приведет к появлению гомозиготного ребенка. Если обозначить ген амавротического слабоумия буквой a, то больной ребенок должен быть гомозиготным (aa). Поскольку он должен был унаследовать по одному гену a от каждого из своих родителей, и Джордж, и Мэрион гетерозиготны (a+). Когда ген встречается редко, как это справедливо для рассматриваемого нами гена, вероятность того, что два гетерозиготных человека вступят в брак, вообще говоря, очень мала. Однако в данном случае эта вероятность увеличена тем, что Джордж приходится двоюродным братом Мэрион, и оба они унаследовали ген от одного из своих общих родственников дедовского поколения. Таким образом, не только Джордж и Мэрион, но и их матери либо представители дедовского поколения должны были быть гетерозиготными по a. Как давно появился этот ген в семье, на основании ограниченных семейных данных решить нельзя.

Первый вопрос. Поскольку и Мэрион, и Джордж гетерозиготны (a+), вероятность того, что любой их ребенок может получить вредный ген как через яйцеклетку, так и через сперматозоид, равна ¹/₂ от ¹/₂, т. е. ¹/₄ Таким образом, шансы против того, что каждый следующий ребенок, как и первый, может оказаться ненормальным, выражаются вероятностью 3:1. Учитывая печальный характер болезни, риск очень велик.

Второй вопрос. У Бернарда и Эстер те же родители, что и у Джорджа и Мэрион. Мать Мэрион, как мы видели, была гетерозиготна по а. Половина ее яйцеклеток должна нести этот ген, следовательно, все ее дети могут получить его с вероятностью ¹/₂. Мэрион оказалась среди несчастливых 50%. Относится ли то же самое к Эстер или нет, сказать невозможно. Бернард, подобно Эстер, может быть гетерозиготным с 50%-ной вероятностью. В худшем случае и Эстер, и Бернард гетерозиготны (a+). Тогда их дети, так же как и дети Мэрион и Джорджа, имеют 25%-ную вероятность родиться ненормальными. В лучшем случае оба, Эстер и Бернард, унаследовали нормальный аллель от своих матерей и имеют генотип "+ +". Тогда их потомству не грозит опасность со стороны гена a. Между этими крайними случаями находятся еще два возможных случая: Эстер может быть "+ +", а Бернард а + или Бернард "+ +", а Эстер а+. В любом из этих случаев дети будут здоровы, поскольку ни один из них не унаследует вредный ген от обоих родителей. Однако половина их детей будет нести этот ген, и они должны помнить о том, что, в свою очередь, могут произвести на свет ненормальных детей. В целом можно подсчитать: вероятность того, что у Бернарда и Эстер родится дефективный ребенок, составляет ¹/₁₆. Поскольку болезнь такая тяжелая, они могут правильно решить, что риск слишком велик.

Третий вопрос. Как и его братья, Вильям с вероятностью 50% гетерозиготен по гену а. Так как распространенность гена среди населения невелика, маловероятно, чтобы его невеста также оказалась гетерозиготной по гену а. Таким образом, против его женитьбы и возможного потомства нет никаких возражений. Однако ему следует посоветовать предупредить своих детей о возможности присутствия в их генотипе вредного гена; следует предостеречь их также от женитьбы на своих родственниках со стороны отца.