Аутосомно-рецессивное наследование

При аутосомно- рецессивных заболеваниях у здоровых родителей некоторые дети могут оказаться больными. Это связано с тем, что оба родителя являются гетерозиготными носителями аномального гена. Обычно рецессивный ген отмечают маленькой буквой, к примеру, а. Тогда генотип больного по данному гену можно будет записать как аа, а у его родителей соответственно Аа.

Как видно из генетической схемы, в потомстве двух гетерозигот могут быть как здоровые, так и больные дети, а среди здоровых встречаются гетерозиготы.

Семьи с двумя детьми от родителей-гетерозигот можно разделить на три группы:

- нет больных детей; такие семьи редко обращаются в медико-генетическую консультацию;

- болен один ребенок;

- больны оба ребенка.

По внешнему виду чаще всего нельзя отличить гетерозиготного носителя рецессивного гена, обусловливающего заболевание в гомозиготном состоянии, от нормального индивида (АА). Но на биохимическом уровне рецессивный ген, будучи в гетерозиготном состоянии, проявляет иногда свое действие. Если в гомозиготном состоянии рецессивный ген (аа) обусловливает отсутствие активности какого-либо фермента (у индивида с таким генотипом диагностируется наследственное заболевание), то у гетерозигот (Аа) активность фермента не будет достигать 100%, как у нормальных индивидов (АА), однако и наследственное заболевание у них не диагностируется. При тщательном клиническом обследовании у гетерозиготных носителей (Аа) можно обнаружить небольшие отклонения от нормы.

Известно много наследственных болезней с рецессивным типом наследования.

Среди аутосомно-рецессивных заболеваний наиболее распространенными являются муковисцидоз, фенилкетонурия, цистинурия, гистидинемия, мукополисахаридозы, галактоземия, болезнь Тея - Сакса и другие. Наиболее хорошо изучена болезнь фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения.

Впервые это заболевание описано в 1934 году. Фенилкетонурия характеризуется тяжелым поражением нервной системы. По данным разных авторов, во всех странах мира почти 3% населения являются умственно отсталыми людьми. Известно множество наследственных болезней, сопровождающихся умственной отсталостью или ведущих к ней. Особенность фенилкетонурии состоит в том, что она проявляется на первом году жизни ребенка, медленно прогрессирует и, если не начато раннее лечение, делает ребенка инвалидом на всю жизнь. Своевременное выявление этой болезни возможно только методом массового обследования^новорожденных. При фе-нилкетонурии аминокислота фенилаланин, поступающая с пищей, не превращается в тирозин (следующая аминокислота в цепи аминокислотного обмена), чаще всего из-за недостаточной активности фермента фенилаланингидроксилазы.

Отметим лишь, что специальной диетой можно предотвратить интоксикацию мозга и последующую инвалидность и вырастить нормального гражданина современного общества. Лечение будет эффективным, если оно начато в первые два месяца жизни ребенка. С чем это связано? Ученые доказали, что у детей, больных фенилкетонурией, повышенное количество фенилаланина в крови варьирует с возрастом, а выделение фенилпировиноградной кислоты, отравляющей мозг, находится в определенном соответствии с количеством фенилаланина в крови. Уровень фенилаланина в крови детей до трех лет примерно в два раза выше, чем у детей более старшего возраста. Лечение фенилкетонурии начали проводить в ряде стран с 1957-1958 годов, и к настоящему времени такие дети достигли детородного возраста. Необходимо, однако, учесть, что генетический дефект не исчез, но ребенку создана такая диета, что на уровне фенотипа он уже не проявляется: ребенок клинически здоров.

Итак, будущий отец здоров, слабоумия у него нет, хотя гены в обеих матрицах ДНК остались те же. Если он женится на невесте, у которой нет ни одного гена, обусловливающего появление фенилкетонурии, то все их дети будут гетерозиготами (Аа), если же он выберет невесту - гетерозиготу по гену фенилкетонурии (Аа), то тогда в 50% случаев можно ожидать рождения больного ребенка (аа).

Рис. 13. Наследование рецессивного аллеля (ген) мышечной дистрофии Дюшена, локализованного в Х-хромосоме. а - родословная трех поколений, где мышечная дистрофия появляются только среди мужчин (черные квадраты); б - родословная трех больных мальчиков, родившихся от одной матери, но от двух отцов

Теперь рассмотрим случай, когда вылеченная девочка стала невестой и собирается выйти замуж. Такая же будет картина или нет? Вот здесь-то все значительно сложнее. Вылеченная женщина собирается стать матерью. Генетический дефект у нее остался. Аминокислота фенилаланин в повышенной концентрации уже не может повлиять на ее мозговые клетки, но будет губительно действовать на мозговое вещество развивающегося плода. Исследователи описали течение беременности у двух женщин, больных фенилкетонурией: 26 беременностей у них закончились 16 спонтанными абортами в первые три месяца и 10 живорожденными детьми. Уровень фенилаланина в крови детей был выше, чем в крови матери. Живорожденные дети имели следующие пороки развития: микроцефалию (ненормально малая величина черепа и головного мозга с явлениями недостаточности умственного развития), врожденные пороки сердца, умственную отсталость и др.

Рис. 14. Наследование гена гемофилии. а- мать здорова, отец болен гемофилией; б - мать гетерозиготна, отец обладает нормальным геном

Фенилаланин должен быть в повышенных концентрациях и у женщин-гетерозигот из-за недостаточной активности фермента. Генетики стали искать женщин-гетерозигот по фенилкетонурии среди населения и наблюдать за течением беременности у них. Оказалось, что только у 6 из 46 женщин-гетерозигот беременность и роды проходили нормально.

Напрашивается вывод, что гетерозиготное носительство гена фенилкетонурии, не говоря уже о гомозиготе, - неблагоприятное условие для беременности и родов.

Все ли гены, вызывающие наследственные заболевания, оказывают такое влияние? Этот вопрос находится в состоянии изучения, но уже сейчас известно, что гетерозиготность по генам фенилкетонурии, галактоземии, сахарного диабета и некоторых других наследственных заболеваний затрудняет течение беременности, часто ведет к спонтанным абортам, преждевременным родам и рождению детей с врожденными пороками.

Сейчас перед медицинской генетикой стоит проблема разработки диетотерапии для беременных женщин - гомозигот и гетерозигот по фенилкетонурии, галактоземии и другим заболеваниям. Медицина уже сделала первый шаг (проводится лечение фенилкетонурии, галактоземии и других заболеваний), сделает и дальнейшие. Примером этого может служить течение беременности у женщин, больных сахарным диабетом. Наступление беременности и нормальное вынашивание плода женщинами с сахарным диабетом стало возможным только после того, как для лечения этого заболевания начали применять инсулин. До появления инсулина женский диабет ассоциировался с женской стерильностью, неспособностью забеременеть, а в случае, если беременность наступала, внутриутробная гибель плода составляла от 40 до 70%.

В связи с неблагоприятным влиянием наследственных или врожденных болезней матери на течение беременности и родов в нашей стране проводится специализированная акушерская помощь женщинам с различными заболеваниями (сахарный диабет, врожденные пороки сердца, резус-конфликт и др.), что значительно снижает частоту осложнений беременности.