Новости     Библиотека     Словарь-справочник     Ссылки     О сайте













предыдущая главасодержаниеследующая глава

6.1. История направления. Общие принципы работы

История клинического направления "HLA и болезни" началась в 1967 г., когда J. Amiel et al. сообщили об отклонениях в фенотипе HLA у больных лимфогранулематозом.

Хотя наблюдение J. Amiel в дальнейшем не подтвердилось [Hons J. et al., 1972], оно вызвало интерес к изучению фенотипа HLA у различных групп больных и способствовало формированию направления HLA и болезни". В 1972 г. по инициативе ВОЗ в Копенгагене был создан комитет, регистрирующий все сообщения о взаимосвязи между антигенами HLA и болезнями и рассчитывающий на основе предложенных формул (см. 2.4.3) достоверность выводов по различным формам заболеваний. Развитие этого направления и его достижения оказались настолько значительными, что уже в июне 1976 г. на I Международном симпозиуме "HLA и болезни" (Париж) оказалось возможным подвести некоторые итоги и установить достоверные коррелятивные связи между сублокусами. HLA-A,B и поражаемостью человека различными болезнями.

За прошедшее десятилетие сложились основные принципы работы в данной области. В основе сравнения HLA-фенотипов двух групп -больной и здоровой - лежит выявление HLA-антигенов посредством тканевого типирования. Содержание антигенов в изучаемых контингентах сравнивается по двум показателям - критерию χ2, или критерию "относительного риска" (см. 2.4.3).

Развитие направления "HLA и болезни" выявило определенные особенности положительных ассоциаций:

- существуют ассоциации, абсолютно достоверные для всех расовых групп, изученных к настоящему моменту (например, связи между геном В27 и анкилозирующим спондилитом);

- имеются ассоциации, характерные для определенных этнических групп, связанные с особенностями популяционного распределения HLA-антигенов и наличием некоторых "сплитов" в той или иной популяции (см. 1.6).

В конце 70-х годов проблема "HLA и болезни", помимо клинического направления, получила еще и совсем другой ракурс.

К этому времени вполне сложилось представление о гене иммунного ответа у мышей, т. е. такой генетической структуре, которая определяет интенсивность иммунного ответа на тот или другой антиген [Петров Р. В., 1979].

Было показано, что ген, контролирующий силу иммунного ответа, находится в тесной связи с большим комплексом гистосовместимости и картирован у мышей внутри Н-2 комплекса между серологически определяемыми локусами Н-2К и H-2D [Benacerraff В., McDevitt М., 1972; Green F., 1974] в регионе, связанном с геном, детерминирующим MLC-реакцию у мышей.

Ряд непрямых доказательств подводил к убеждению, что IR-ген у человека находится в тесной связи с HLA-комплексом, обусловливая интегральную роль HLA-системы как регулятора иммунного ответа.

Начиная с 1977 г. интенсивно изучается взаимосвязь с заболеваниями антигенов сублокусов HLA-D и HLA-DR и было показано, что при многих изученных ранее болезнях взаимосвязь с сублокусами D (MLC) и DR более высока, чем ранее известная HLA-ассоциация, а для некоторых болезней взаимосвязь с сублокусом HLA-B вызвана высоким значением неравновесного сцепления между антигенами сублокусов В и D (или В и DR).

Для объяснения возможных механизмов феномена было выдвинуто два постулата:

1. Прямое включение HLA-антигенов в патогенез заболевания.

2. Существование IR-гена (генов), тесно связанного с HLA- комплексом, регулирующего иммунный ответ на антиген; ассоциативная связь с определенными HLA-антигенами вызвана высоким неравновесным сцеплением, существующим между неизвестными IR-аллелями и известными HLA-аллелями.

К 1-й точке зрения располагала чрезвычайно высокая ассоциация между геном В27 и анкилозирующим спондилитом (см. 6.2.1) и для понимания ее определяющих механизмов было выдвинуто несколько гипотез (см. 6.2.2).

Вместе с тем для подавляющего большинства заболеваний таких высоких ассоциаций установлено не было, поэтому в настоящее время 2-я из упомянутых точек зрения более распространена. Ее вероятность весьма подкреплена установлением коррелятивных связей между болезнями и сублокусами HLA-D и DR, т. е. тем регионом HLA-комплекса, в котором по аналогии с экспериментальными данными следует ожидать локализации IR-гена человека.

Наконец, сильным аргументом в пользу 2-й точки зрения явилось открытие у макак-резусов IR-гена, связанного с большим комплексом гистосовместимости [Balner Н., 1977]. Трудно предположить, чтобы в ходе "короткой" с точки зрения эволюции дистанции, существующей между приматами и человеком, произошли "катаклизмы", имевшие итогом другую локализацию IR-гена.

предыдущая главасодержаниеследующая глава




© Злыгостев Алексей Сергеевич, подборка материалов, оцифровка, статьи, оформление, разработка ПО 2013-2017
При копировании материалов проекта обязательно ставить активную ссылку на страницу источник:
http://genetiku.ru/ "Genetiku.ru: Генетика"