6.2. HLA-зависимые заболевания

Многофункциональность генов большого комплекса гистосовместимости человека выразилась в их способности определять предраспоженность индивида к поражению определенным заболеванием.

Основная масса работ выполнена по обнаружению коррелятивных связей между антигенами локусов HLA-A,B и болезнями, где получены четкие, многократно подтвержденные позитивные ассоциации, некоторые из которых не имеют популяционной рестрикции.

6.2.1. Ассоциация между сублокусами HLA-A,B и болезнями

Для характеристики ассоциаций выделены группы заболеваний, поражаемость которыми зависит от HLA-фенотипа. Основные данные были суммированы к симпозиуму "HLA и болезни" [Ryder L., Svejgaard А., 1976; Dausset J. (edit), 1976], который подтвердил целесообразность выделения групп HLA-зависимых болезней человека.

Ревматоидные заболевания. Самая сильная ассоциация из всех ныне известных была найдена между анкилозирующим спондилитом (синдром Бехтерева) и антигеном HLA-B27. Открытая впервые в 1973 г. [Brewerton D. et al., 1973], она была подтверждена не менее чем с 95% вероятностью по всем диагностическим критериям, которые были использованы [Kissmeyer-Nielsen F., 1977].

К 1976 г. в Европе, Америке и Азии (Япония) были обследованы более 800 человек, больных анкилозирующим спондилитом, (AS) и контрольная группа здоровых людей, состоявшая более чем из.. 6300 человек. У больных обнаружено от 81 до 97% носителей HLA-В27, тогда как у здоровых только 4 - 12%.

У здоровых японцев антиген В27 не выявляется [Sonozaki М. et al., 1975], в то время как у 66,7% больных AS HLA-B27 обнаружен. Показатель относительного риска для этой патологии колоссально высок (приближается к 100).

Проведено обследование в Европе и Америке и 320 пациентов с синдромом Рейтера (контрольная группа составляла более 5500 человек). Антиген B27 обнаружен у 65 - 95% пациентов и только у 4 - 14% здоровых лиц. Относительный риск для этой болезни приближается к 40.

Повышенное содержание В27 характерно также для других: форм ревматоидных заболеваний (Salmonella-apтрит; Yersenia-артрит). Таким образом, носительство гена HLA-B27 является серьезным сигналом опасности, предрасполагающей к ревматоидным заболеваниям; по-видимому, детерминируемый им антиген непосредственно включен (см. 6.2.2) в этиологию и патогенез анкилозирующего спондилита и синдрома Рейтера.

Нервные заболевания. Было найдено достоверное повышение частоты связанных между собой антигенов А1-В8 при myastenia gravis. Проведено обследование 260 больных (контрольная группа 1880 здоровых лиц); при этом показатель относительного риска для европейцев и европеоидов колебался от 3 до 6.

Дерматоидные заболевания. Обнаружена положительная корреляционная зависимость между антигенами В13, В37 и В17 (сублокус HLA-B) и различными формами псориаза (psorias vulgaris, psorias non-specificata) с высоким показателем относительного риска (от 6 до 12). Найдена положительная связь антигенов В8 с дерматитами герпесного происхождения; показатель относительной риска при этом составляет от 5 до 25.

Эндокринные заболевания. При ювенильном диабете (инсулин-зависимом) повышена частота антигенов В8, В18, В15. При тиреотоксикозах и болезни Аддисона также завышено содержание В8. Эти исследования были выполнены на значительно меньшем материале, чем предыдущие, и поэтому создалось впечатление, что предрасположенность к эндокринным заболеваниям связана не столько с наличием В8, сколько с существованием антигенный детерминант, близко с ним связанных.

Желудочно-кишечные болезни. Наибольшему изучению подверглась целиакия (детская и юношеская формы); контингент обследованных больных составлял около 400 человек (контрольная группа около 3000). Обнаружена четкая положительная ассоциация данного заболевания с антигеном В8 со средним показателем относительного риска около 9.

Иммунопатии. При нескольких формах иммунопатологии, например при синдроме Sjogren, отмечена их связь с В8 при относительном риске до 3.

Канцерогенные заболевания. Обобщение результатов исследований в Регистрационном центре, произведенное в 1976 г. (1500 I пациентов с болезнью Ходжкина, 5000 контрольная группа; 500 пациентов с острой лимфобластической анемией, 3000 контрольная I группа), показало, что имеется преобладание определенных антигенов HLA (Al, А9, А10, В5, В8, Bwl8 при 1-й болезни и А2, В8, В12 при 2-й), однако оно статистически мало значимо: средний f комбинированный риск не превышает 1,5.

Имеется некоторое превышение антигенов А10 и В18 при карциноме молочной железы; в то же время не получено значимых отклонений в распределении HLA-антигенов у больных миеломой, лимфомой Burkitt'a, злокачественной меланомой.

Работа в этой области затруднена как множественностью форм "злокачественных новообразований, что относится к диффузным и солидным опухолям, так и возможностью модификации трансплантационных антигенов на клеточной мембране в ходе развития опухолевого процесса.

В табл. 54 суммированы наиболее достоверные и многократно подтвержденные ассоциации между антигенами сублокусов HLA-А,В и болезнями.

Таблица 54

Для некоторых заболеваний, поименованных в табл. 54, имеется географическая и популяционная обусловленность, связанная с особенностями неравновесного сцепления на разных контингентах. Так, показано, что инсулинзависимый сахарный диабет в западно-европейских популяциях сочетается со специфическими аллелями HLA-B8 и В15, тогда как в США - с HLA-B8 (Rubinstein R. et al., 1977; Barbosa В. et al., 1978; Platz P. et al., 1978; Rotter R., Riman K. 1978].

Нами было предпринято [Балаболкин М. И. и др., 1980] изучение сахарного диабета для выяснения особенностей ассоциативных связей в восточно-европейской популяции и анализе ассоциация при различных формах заболевания.

В обследовании находился 91 больной сахарным диабетом, из которых 45 пациентов имели инсулинзависимую форму, а 46 - инсулиннезависимую. Отклонения от нормального распределения HLA-антигенов представлены в табл. 55.

Анализируя полученные результаты, следует отметить большую фенотипическую частоту антигена В8 у пациентов обеих групп. Завышенная частота антигена А1 у больных связана, по- видимому, с высоким неравновесным сцеплением между антигенами В8 и А1. существующим у европейцев и европеоидов. Однако частота антигена В8, а соответственно и показатель относительного риска в группе больных инсулинзависимым сахарным диабетом оказались значительно выше, чем у пациентов

Таблица 55

с инсулиннезависиой формой заболевания. Для обеих групп характерна заниженная астота антигена В7. Следовательно, наличие В8 (возможно гаплотипа А1-В8) является генетическим моментом, предрасполагающим к развитию сахарного диабета, как определенной нозологической формы. Носительство В7, наоборот, является протекторным моментом в развитии данного заболевания (см. 6.3.1). Положительные и отрицательные ассоциации, касающиеся антигенов А1,В8, В7, характерны для всех изученных групп населения, поражаемых сахарным диабетом [Dausset J. (edit), 1976].

В то же время имеющиеся различия по антигенным HLA-accoциациям между двумя изученными формами сахарного диабета указывают на определенную генетическую гетерогенность в его возникновении.

В нашем исследовании не удалось получить позитивной ассоциации между инсулиизависимой формой и антигеном В15, напротив, фенотипическая частота В15 была практически равноценна нормальному распределению при обеих изученных формах сахарного диабета. По-видимому, этот факт также следует отнести к популяционным особенностям "нашего" сахарного диабета.

Мы провели изучение двух заболеваний, не зарегистрированных в Копенгагенском центре ВОЗ как HLA-зависимые и имеющих четкую клиническую тропность, связанную с поражением почек хронической почечной недостаточности (представленной гломеруло- и пиелонефритом) и амилоидоза, при котором поражение почки является ведущим синдромом.

Ранее было показано, что при хронической почечной недостаточности повышена частота антигена HLA-2, наиболее распространенного у европейцев и европеоидов (Mickey М. et al.), но на московском материале эти данные не были подтверждены: превышение частоты А2 было незначительным (табл. 56). В то же время выявилась положительная корреляция с антигенами А1, А10, В5 и В8.

Таблица 56

Амилоидоз, заболевание с нередким летальным исходом, представляет собой совокупность нескольких форм с неясной этиологией и патогенезом [Мухин Н. А. и др., 1979].

Нами обследовано [Мухин Н. А. с соавт., 1980] 52 больных амилоидозом, у которых диагноз был подтвержден биопсией почкиг печени, слизистой прямой кишки и десен: у 11 больных был первичный амилоидоз, у 11 - наследственный, у 30 - вторичный. Среди причин вторичного амилоидоза были следующие: хронические нагноения, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, туберкулез. Синдром поражения почек был отмечен у всех больных..

Корреляционный анализ проводили сравнительно в двух группах (табл. 57): группе наследственного амилоидоза, генетическая обусловленность которого казалась весьма логичной, и подобно ему первичного амилоидоза, и группе вторичного амилоидоза, возможность генетической предрасположенности при котором была проблематичной.

Для больных обеих групп выявлена завышенная частота антигена HLA-B5. Это позволяет рассматривать носительство данной детерминанты как маркер, предрасполагающий к развитию

Таблица 57

амилоидоза наследственной, первичной или вторичной формы. В обеих: группах оказалась заниженной частота антигена HLA-A3, поэтому в определенном смысле A3 можно расценивать как ген-протектор (см. 6.3.1). Таким образом показана определенная общая генетическая обусловленность в развитии различных форм заболевания. Для вторичного амилоидоза количество ассоциированных антигенов меньше и показатели относительного риска по ним сравнительно невелики (А1 - 2,1, В27 - 2,9), что, очевидно, объясняется значительной полиморфностью заболеваний, составляющих группу вторичного амилоидоза. Иллюстрацией такого положения служит ассоциация по антигену HLA-B27, характерная для ревматоидных заболеваний, входящих в эту группу амилоидоза.

6.2.2. Гипотезы о включении продуктов HLA-комплекса в патогенез заболеваний

Поток информации о "заинтересованности" первых двух сублокусов HLA в патогенезе заболеваний и особенно поражающе высокая ассоциация между В27 и группой ревматоидных болезней привели к рождению ряда гипотез, которые основаны на предположении о непосредственном включении HLA-антигенов в патогенез заболеваний и, как правило, предполагают наличие инфекционного агента, инициатора заболевания.

Рецепторная гипотеза рассматривает антигенную HLA-детерминанту как рецептор, к которому прикрепляется активная часть вируса вследствие их комплементарности друг другу, что облегчает проникновение вируса в клетку и инициирует болезненный процесс. Однако этой гипотезе противоречит факт практически 100% поражаемости населения некоторыми вирусами вне зависимости от HLA-фенотипа.

Гипотеза молекулярной мимикрии находит большее фактическое подтверждение. Она основана на структурном сходстве HLA-детерминант и антигенов некоторых патогенных организмов, вследствие чего организм, будучи иммунологичееки толерантным к "своим" HLA-антигенам, оказывается толерантным и к соответствующему микробу или вирусу.

Гипотеза модификации HLA-антигенов основана па экспериментах R. Zinkernagel (1974), описанных выше (см. 4.3.3). Открытая им способность вируса модифицировать клетку была подтверждена в модельных опытах и с другими вирусами [Blanden С. et al., 1975; Koszinowsky К. et al., 1975].

В этом случае клетка может быть разрушена или в соответствии с феноменом двойной рестрикции, или по механизмам выработки аутоиммунитета на модифицированный антиген тканевой совместимости.

Как видно из разобранных выше гипотез, пытающихся непосредственно включить HLA-антигены в патогенез заболевания, они не могут объяснить всех ассоциаций HLA с болезнями; их настроение покоится на слишком широких "допусках".

Поэтому все больший удельный вес приобретает гипотеза о роли генов иммунного ответа (см. 6.3), появившаяся после открытия ассоциаций HLA-D и DR-локусов с болезнями, к описанию которых мы переходим.

6.2.3. Позитивные ассоциации между сублокусами HLA-D,DR и болезнями

Установление коррелятивных связей между регионом HLA-D,DR и болезнями было предметом изучения и обсуждения на 7-м (1977) и 8-м (1980) рабочих совещаниях.

Общее заключение 8-го Уоркшопа о том, что большинство болезней, ранее ассоциированных с HLA-А,В-антигенами, имеют более сильные ассоциации с DR-антигенами, а значит, в значительной степени с DW-антигенами.

Как показали A. Cudworth и Н. Festenstein (1978), ассоциация инсулинзависимого диабета с антигенами Dw3 и Dw4 сильнее, чем с антигенами сублокусов HLA-B; 58% больных исследованной выборки являлись носителями Dw3 (R = 6,4), а 42% - Dw4 (R = 3,7.

Было установлено [Sachs J., Brewerton D., 1978], что около 60 % больных ревматоидным артритом являются носителями Dw4/DR4, находящихся между собой в высоком неравновесном сцеплении; эта ассоциация выше, чем ранее отмеченная с антигеном В15.

Ассоциация рассеянного склероза с Dw2 оказалась более значимой, чем ранее установленная ассоциация с антигеном В7: в обследованной выборке 70% пациентов являлись носителями Dw2 и только 40% - В7 [Dick H., 1978].

На 8-м Уоркшопе удалось сравнить данные разных лабораторий по взаимосвязи локуса HLA-DR с болезнями (табл. 58) и выявить наиболее заинтересованную группу антигенов.

Таблица 58

^*(Объединенное сообщение A. Svejgaard (1980).)

^**(Объединенное сообщение R, Dawkins (1980).)

Было показано, что ряд заболеваний, которые включают аутоиммунный компонент (miastenia gravis, болезнь Грейва, ювенильный диабет, красная волчанка), связаны с аллелями DR2-DR3-DR4 [Bodmer W., 1980], Выдвинуто представление, что эти детерминанты представляют собой мишени для цитотоксических ауто- антител.