1.5. Прикладные исследования применительно к человеку: "врожденные ошибки метаболизма" по Гэрроду

В этом историографическом введении будет описан только первый шаг в развитии таких исследований: статья Гэррода (Garrod, 1902) [249] "Распространенность алкаптонурии: изучение химических особенностей". Имеются две причины, по которым этой статье мы уделяем особое внимание. Именно здесь впервые менделевская концепция гена была распространена на природу человека, а экспериментальный подход Менделя использован для исследования человека. Кроме того, эта работа содержит много новых идей, которые излагаются в доступной форме. Гэррод был врачом, преемником Ослера на самой престижной кафедре медицины в Оксфорде. Его вклад в генетику человека не был оценен при жизни. Биологи обращали мало внимания на работы медиков. Их интерес был сконцентрирован на формальных вопросах генетики, а не на действии гена. Медицинский мир не понимал важности его наблюдений для медицины. По мнению Гэррода, наиболее важный результат проведенных исследований алкаптонурии состоит в следующем:

"... индивид либо имеет выраженную форму алкаптонурии, либо находится в нормальном состоянии, то есть либо из его организма выделяется несколько граммов гомогентизиновой кислоты в день, либо кислота вообще не выделяется. До сих пор никогда еще не наблюдалось ее появления в следовых количествах или постепенного увеличения или уменьшения ее выделения..."

Вторая важная особенность заболевания заключается в том, что оно "в подавляющем большинстве случаев является врожденным...". И в-третьих, "эта аномалия может проявляться у двух или большего числа братьев и сестер с нормальными родителями, среди предков которых не отмечалось случаев возникновения этого заболевания. В-четвертых, в шести из десяти описанных семей родители были кузенами, в то время как браки между кузенами в Англии тогда составляли не более 3%. Однако, с другой стороны, дети с алкаптонурией рождаются только в небольшом проценте случаев всех браков между кузенами.

"Нет оснований предполагать, что просто родство между родителями может приводить к такому нарушению у потомства, как алкаптонурия, и мы должны скорее искать объяснение в некоторых особенностях родителей, которые могли бы проявляться на протяжении поколений, но имеют большую вероятность проявиться у потомков при союзе двух членов семьи, в которой имеются носители этих признаков".

Затем Гэррод упоминает закон наследования, обнаруженный Менделем, который "предлагает разумное объяснение этого явления", сходного с наследованием рецессивных признаков. Он цитирует высказывание Бэтсона и Сандерса^*, с которыми он обсуждал свои данные:

^* (Доклад Комитету по вопросам эволюции Королевского общества (1902 г.))

"... мы знаем, что при браках между кузенами создаются условия для проявления у потомства редких и обычно рецессивных свойств. Если носитель гамет с таким свойством вступает в брак с индивидом, им не обладающим, свойство едва ли проявится, но кузены часто имеют сходные гаметы, которые при браках между ними могут слиться и таким образом привести к проявлению в зиготе специфических рецессивных свойств".

После критического анализа возможных причин алкаптонурии Гэррод делает вывод:

"Взгляд на алкаптонурию как на отклонение от нормального метаболизма или иной тип метаболизма приобретет значительный вес, если можно будет показать, что это не единственный пример химических нарушений в организме и что имеются аналогичные отклонения, которые можно отнести к этой же категории".

Отметив в качестве возможных примеров альбинизм и цистинурию, он продолжил: "Может ли быть так, что имеются другие химические аномалии, которые не сопровождаются такими явными нарушениями (как три состояния, описанные выше) и которые можно выявить только с помощью химического анализа?". И далее:

"Если в случае алкаптонурии и при других упомянутых заболеваниях мы имеем дело с отдельными нарушениями метаболизма, а не с результатами патологического процесса, естественно было бы думать, что это всего лишь исключительные случаи химических нарушений в организме, которые, вероятно, в небольшой степени имеются у всех людей, и что точно так же, как среди представителей данного вида нет двух особей с идентичным строением тела, так не могут быть идентичными и химические процессы в их организмах".

Он высказал предположение, что различная реакция на лекарства и инфекционные агенты может обусловливаться такими индивидуальными (химическими) различиями. В работе Гэррода выдвигаются следующие новые положения.

1. У человека алкаптонурия или есть, или нет, промежуточных состояний не бывает. Это действительно та ситуация, когда можно сразу распознать простые варианты наследования.
2. Аномалия является врожденной.
3. Она встречается у сибсов, а не у родителей.
4. Родители часто кузены. Два последних обстоятельства были объяснены с помощью менделевской гипотезы наследования рецессивных признаков. Особенно подчеркивается роль браков между кузенами в возникновении редких заболеваний; здесь мы оказываемся у истоков популяционной генетики.
5. Помимо алкаптонурии встречаются и другие отклонения от нормы. К ним относятся отсутствие пигмента в кожных покровах и цистинурия. Алкаптонурия может служить моделью "врожденных ошибок метаболизма". В 1908 г. Гэррод опубликовал свой классический труд, посвященный этой теме [75].
6. Отклонения от нормы могут быть выражены резко и обусловливать патологию. Менее выраженные химические различия между людьми встречаются очень часто. Можно сказать, что не найдется и двух "химически" идентичных людей.

В этой книге мы будем руководствоваться принципом генетической детерминированности биохимической индивидуальности человека. Интересно сравнить вклад Гэррода в генетику с вкладом Адамса. Помимо "семейной" распространенности некоторых наследственных заболеваний Адамс наблюдал ряд явлений, которые не были замечены Гэрродом, такие, как возникновение некоторых заболеваний в более позднем возрасте, внутрисемейная корреляция возраста проявления болезни. Однако в руках Адамса не было учения Менделя. Поэтому его попытки не могли привести к созданию четкой теории. Гэррод опирался на учение Менделя и, используя его, создал новое научное направление - биохимическую генетику человека.