3. Формальная генетика человека

3.1. Менделевские типы наследования и их приложение к человеку

Фундаментальные открытия Менделя обычно формулируют в виде трех законов:

1. Скрещивание особей, гомозиготных по разным аллелям, дает генетически однородное потомство (поколение F₁), все особи которого гетерозиготны по этим аллелям. При этом, какая из двух гомозиготных особей мужского пола, а какая женского, значения не имеет - закон однородности и реципрокности. Свойство реципрокности справедливо только для аутосомных генов.
2. При скрещивании гетерозигот поколения F₁ между собой (интеркросс) выщепляются разные генотипы: половина из них снова оказываются гетерозиготами, а гомозиготные потомки каждого из двух родительских типов составляют по одной четверти. И в следующих поколениях при скрещивании гетерозигот повторяется такое же расщепление 1:2:1, тогда как в скрещиваниях одинаковых гомозигот, как отмечалось выше (разд. 1.4), расщепления нет. Мендель правильно объяснил этот результат, предположив, что у гетерозигот образуются зародышевые клетки двух типов в отношении 1:1 - закон расщепления и закон чистоты гамет.
3. При скрещивании особей, различающихся по двум и более парам генов, каждая пара расщепляется независимо. Наблюдаемые сегрегационные отношения определяются статистическим законом независимого комбинирования. Этот закон справедлив только при отсутствии сцепления (разд. 3.4).

Диплоидные клетки человека содержат 46 хромосом: две половые хромосомы и 44 аутосомы, образующие 22 пары гомологов. Во время мейоза при формировании гаплоидных зародышевых клеток (гамет) гомологичные хромосомы каждой пары расходятся в разные гаметы. После оплодотворения отцовская и материнская гаметы объединяются, образуя диплоидную зиготу. Пол зиготы определяется половыми хромосомами: в норме женщина имеет две X-хромосомы, мужчина - одну X- и одну Y-хромосому (разд. 2.1.2).

Для понимания статистического характера сегрегационных отношений у человека важно учитывать, что у мужчин число образующихся гамет огромно (разд. 5.1.3), но в оплодотворении участвует лишь малая их часть. В случае одного локуса этот процесс в большинстве случаев может считаться случайным (явные исключения обсуждаются в разд. 3.1.5).

Обозначим два аллеля, A и A′. Их возможные комбинации в зиготе представлены на рис. 3.1. Как отмечалось выше, теоретически ожидаемые сегрегационные отношения (указанные на рисунке) являются вероятностями, и поэтому наблюдаемые фактически численности зигот каждого типа необходимо с помощью статистических методов проверить на их соответствие частотам, ожидаемым на основе конкретной генетической гипотезы.

Рис. 3.1. Типы браков в случае одного локуса с двумя аллелями

С точки зрения медицинской генетики скрещивание одинаковых гомозигот (AA × AA или A′A′ × A′A′) не представляет интереса. Скрещивание разных гомозигот (AA × A′A′) происходит крайне редко и поэтому не имеет практического значения. Наиболее важными, как будет объяснено ниже, являются скрещивания между гомозиготами и гетерозиготами (AA′ × AA) и между двумя гетерозиготами (A′A × A′A).

На основании своих опытов Мендель пришел к выводу, что далеко не каждому генотипу соответствует четко отличающийся фенотип: часто гетерозиготы в той или иной степени сходны с одной из гомозигот. Аллель, который определяет фенотип гетерозиготы, Мендель назвал доминантным, а другой, не проявляющийся в гетерозиготном состоянии, - рецессивным. По мнению некоторых специалистов, в настоящее время эти термины стали бесполезными и, поскольку они могут вводить в заблуждение, особенно в генетике человека, от них стоит отказаться. Действительно, на уровне своих первичных эффектов гены не являются ни доминантными, ни рецессивными. Однако на фенотипическом уровне дифференцировать их по этому принципу важно, поскольку биохимические механизмы доминантных (разд. 4.6) и рецессивных (разд. 4.2) наследственных заболеваний обычно различаются. Иначе говоря, тип наследования может указывать на вероятный биохимический механизм заболевания.

В последние годы в связи с разработкой методов, позволяющих проводить анализ на уровне, более близком к первичному эффекту генов, обнаруживается все больше примеров, когда каждому генотипу соответствует свой фенотип, отличный от остальных. Этот тип наследования иногда называют кодоминантным. В тех случаях, когда фенотип гетерозиготы является промежуточным между фенотипами гомозигот, используется отчасти устаревший термин "промежуточное наследование".