3.3.5. Дискриминация клинико-генетических вариантов: генетическая гетерогенность

В клинической генетике сталкиваются с тем, что сходные или идентичные фенотипы часто обусловлены разными генотипами. Вот почему в течение последних десятилетий важной задачей медицинской генетики было разделение группы больных на меньшие, но генетически более однородные подгруппы.

На первый взгляд может показаться, что при современных биологических методах дискриминация клинико-генетических вариантов на чисто описательной основе, т. е. на уровне клинического фенотипа, уже не представляет интереса. Однако, по нашему мнению, значение фенотипической вариабильности генетических болезней у человека необходимо по многим причинам:

а) такое знание помогает формулировать эвристические гипотезы и проверять их методами биохимии, молекулярной биологии, иммунологии;

б) помогает разобраться в генетическом грузе популяций человека;

в) способствует получению более адекватных данных по спонтанному и индуцированному мутагенезу.

Генетический анализ мышечной дистрофии. Мышечные дистрофии могут служить примером группы заболеваний, успешный анализ которых сочетал в себе изучение клинического полиморфизма и типа наследования. При этих заболеваниях имеется общая тенденция к медленной мышечной дегенерации, что приводит к обездвиживанию пораженных и их смерти. Часто больные существенно различаются по возрасту начала болезни, местоположению первого признака мышечной слабости, по тому, как быстро нарастают клинические симптомы, по типу наследования и др. Эти критерии были использованы медицинскими генетиками для построения классификации мышечных дистрофий:

I Х-сцепленные мышечные дистрофии

1. Детская или тяжелая форма (Дюшенна) (31020).
2. Юношеская или доброкачественная форма (Беккера-Кинера) (30010)
3. Доброкачественная форма с ранними уплотнениями (Сестана - Лежона и Эмери - Дрейфуса) (31030)
4. Поздняя форма (Хэйка - Лаудана)
5. Гемизиготная летальная форма (Хенсона - Мюллер - де Мьера) (30995)

II Аутосомно-доминантная дистрофия

Плече-лопаточно-лицевая форма (Эрба - Ландузи - Дежерина) (15890)

III Аутосомно-рецессивные мышечные дистрофии

1. Детская форма
2. Юношеская форма
3. Взрослая форма
4. Плечевая форма

Эта классификация основана на многих сообщениях из разных популяций, а в случае редких вариантов - на сообщениях об отдельных родословных. В нее не включены те случаи заболевания, когда поражение мышц затрагивало лишь отдельные участки, как при дистальной и окулярной формах. Исключены также врожденные миопатии. Основные критерии дискриминации очевидны из описательных понятий, использованных при составлении таблицы. Более детально они были описаны в 1972 г. Беккером [565].

Многомерные статистики. Критический ум человека служит превосходным дискриминатором. Однако в настоящее время существуют статистические методы для идентификации подгрупп внутри популяции на основе множественных характеристик (многомерные статистики). Такие методы могут быть использованы и для более объективного решения проблемы дискриминации клинико-генетических вариантов. Первая попытка применения этих методов к мышечным дистрофиям была не совсем успешной [610], а более поздняя подтвердила результат, который был достигнут клиническими генетиками без применения этих методов [9]. Все же статистический подход заслуживает того, чтобы ему следовали в дальнейшем. Однако основной упор в анализе генетической гетерогенности должен быть сделан на развитие клинико-биохимических подходов, а не собственно статистических методов.