3.4. Сцепление: локализация генов на хромосомах

Гены расположены в хромосомах в линейном порядке. Отсюда следует, что, во-первых, гены, локализованные в одной хромосоме, передаются совместно, а во-вторых, сегрегация сцепленных генов не является независимой. С другой стороны, известно, что во время первого мейотического деления образуются хиазмы и гомологичные хромосомы обмениваются между собой определенными сегментами (кроссинговер, см. разд. 2.1.2.4). Таким образом, гены, расположенные в одной хромосоме, не всегда передаются вместе. Вероятность совместной передачи двух сцепленных генов зависит от расстояния между ними и от того, насколько часто они разделяются кроссинговером. Если гены расположены на достаточном расстоянии друг от друга в большой хромосоме и между ними происходят многочисленные перекресты, то они могут сегрегировать даже независимо. Такие гены называют синтенными, а не сцепленными.

Великим достижением Моргана и его школы в первые два десятилетия нашего века было использование сцепления для локализации генов, расположенных на одной хромосоме, и создание генных карт плодовой мушки Drosophila melanogaster.

Развитие исследований по сцеплению и картированию генов человека задержалось на несколько десятилетий. В связи с тем что у человека прямые эксперименты по скрещиванию невозможны и приходится довольствоваться информацией о естественно формирующихся семьях, были разработаны сложные статистические методы, направленные на преодоление этих трудностей. Однако применение таких методов редко вознаграждалось установлением сцепления [855]. Прорыв оказался возможен только благодаря разработке новых методов генетики соматических клеток, и особенно гибридизации клеток. Они позволили соотносить гены с определенными хромосомами и даже с конкретными хромосомными сегментами. Дальнейшие успехи связаны с применением методов молекулярной биологии, особую роль в этом сыграло открытие полиморфизма по сайтам рестрикции. Очень важной оказалась и методика гибридизации in situ с ДНК-зондами. Сегодня генная карта человека сильно насыщена. Число локализованных генов быстро растет, а это несет новые знания об организации генетического материала. Чем больше генов нанесено на карту, тем выше вероятность локализовать маркер, который можно использовать в анализе.

Сначала мы опишем классический подход к локализации генов, который использовали Морган и его последователи. Это дает благоприятную возможность для введения некоторых общих понятий. Затем расскажем о статистических методах, предназначенных для установления и измерения сцепления у человека. Примеры вычислений приведены в приложении 9. Наконец, изложим принципы гибридизации клеток и их применение к изучению сцепления.