3.1.8. Количество известных заболеваний человека с простым типом наследования

Многие годы Мак-Кьюсик [133] собирает и документирует заболевания человека с простым типом наследования. Табл. 3.3 основана на шестом издании его книги с более поздними дополнениями. Со времени опубликования третьего издания (1971 г.) количество аутосомно-доминантных признаков (подтвержденных и неподтвержденных) возросло с 943 до 2106, аутосомно-рецессивных - с 783 до 1321, X-сцепленных - со 150 до 267. В каталог включены генетические полиморфизмы (разд. 6.1.2), многие из которых лежат в основе редких наследственных заболеваний. На первый взгляд, список впечатляющий. Однако более детальное его изучение показывает, что наше знание редких заболеваний не настолько хорошо, как должно или могло бы быть. Этому есть несколько причин.

Таблица 3.3. Количество известных признаков с простыми типами наследования у человека. (По McKusick, 1985 [133].)

1. Большинство наследственных заболеваний становятся известными благодаря случайным находкам семей с пораженными. Анализ таких семей позволяет ответить на вопрос, является ли обнаруженное редкое заболевание наследственным или нет.
2. Некоторые рецессивные болезни обнаруживаются по их высокой частоте в особых популяциях, берущих свое начало от изолятов. При изучении изолятов исследователи имеют дело с рецессивными заболеваниями, вызываемыми уникальной мутацией. Важно помнить, однако, что только случай определяет, какие гены становятся объектом изучения.
3. Большинство специалистов по антропогенетике и медицинской генетике работают в относительно небольшом числе высокоразвитых стран. Между тем гены редких заболеваний обнаруживают крайне неравномерное распределение по разным популяциям. Это справедливо и для рецессивных болезней, и для аномалий, вызванных доминантной мутацией с нормальной или частично сниженной биологической приспособленностью. Совершенно очевидно, что развивающиеся страны Азии, Африки и Латинской Америки насыщены наследственными заболеваниями, которые пока еще не классифицированы. Любой специалист в клинической генетике, который когда-либо лично знакомился с населением, например, индийских деревень, знает, что это утверждение вряд ли является теоретической спекуляцией.
4. Генетические дефекты с простыми типами наследования имеют высокую вероятность оказаться выявленными, если они обнаруживают четко очерченный и легко распознаваемый фенотип. Вот почему наследственные заболевания кожи и глаз относительно хорошо известны, в то же время большинство скрытых дефектов в настоящее время еще не изучено.
5. Реальную значимость наследственных болезней можно установить, только исследуя большие популяции и используя для этого эпидемиологический подход. Такие исследования предоставляют благоприятную возможность выявить этиологическую гетерогенность и оказать помощь в дискриминации генетических и негенетических случаев. Они дают естественную основу для оценки таких генетических параметров, как мутационные уровни, биологические приспособленности и относительная частота "легких" и "тяжелых" мутационных форм одного и того же гена. Эпидемиологические исследования помогают в предсказании долговременных эффектов медицинской терапии, необходимы они и для генетического консультирования. Многие работы по эпидемиологии наследственных болезней были выполнены в 40-50-х гг. Ведущая роль в этом принадлежала нескольким институтам. Среди них выделялся институт Кемпа в Копенгагене. Здесь был разработан генетический регистр датской популяции, а на его основе проведены исследования некоторых наследственных заболеваний, таких, как ахондроплазия (10080), поликистоз почек (17390), пороки развития и т. п.

Активные группы работали в Северной Ирландии и в США (шт. Мичиган). Исследования проводились также в Великобритании, Швеции, Финляндии, Швейцарии и ФРГ. По современным меркам многие работы того времени кажутся несовершенными, хотя все, что мы знаем о частоте, разных генетических формах, уровнях мутаций и биологических приспособленностях, известно именно с тех времен. С открытием в конце 50-х гг. первых хромосомных аномалий у человека усилия генетиков, занимающихся эпидемиологией наследственных заболеваний, ослабли. Лишь несколько групп продолжают активно придерживаться этой линии исследований. Нам кажется, что пришло время, когда специалисты в области генетики человека снова должны вернуться к полевым исследованиям, сочетая различные лабораторные методы с методами формальной генетики, мутационными исследованиями и эпидемиологией.

Существуют ли различия в относительных частотах доминантных и рецессивных заболеваний у человека и животных? На первый взгляд такие различия должны существовать. У экспериментальных животных больше всего мутаций описано для Drosophila melanogaster: 200 из них рецессивные и только 13 (6,1%) доминантные. У кур известно 40 рецессивных и 28 доминантных мутаций. У мыши только 17 из 74 мутантов доминантные (23%), а остальные рецессивные. У кролика найдено 32 рецессивных и 6 доминантных мутаций. С другой стороны, у человека известно больше доминантных мутаций, чем рецессивных (табл. 3.3). Возможно, что это несоответствие обусловлено природой диагностического процесса. Человек обследует себя наиболее тщательно и потому выявляет дефекты, которые, вероятно, выпадают из поля зрения исследователей при изучении экспериментальных животных. Например, трудно было бы установить брахидактилию у мыши, хотя в гомозиготном состоянии эта аномалия сочетается с гораздо более тяжелыми нарушениями (разд. 3.1.1). Следовательно, такой дефект, доминантный у человека, считался бы рецессивным у мыши. Другая причина может состоять в том, что популяции развитых стран в отношении рецессивных генов не являются равновесными. Частота кровнородственных браков резко снижена, и поэтому вероятность встречи рецессивного гена с идентичным партнером с образованием гомозиготы в таком обществе уменьшается. Новое равновесие будет достигнуто только в очень отдаленном будущем, когда рецессивные гены снова станут достаточно частыми (разд. 6.3.1.2). По нашему мнению, нет серьезных оснований предполагать, что по соотношению доминантных и рецессивных мутаций человек уникален.